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病因学

有两种已公认的基因位点可引发 TSC：TSC1 基因（被发现位于染色体 9q34 上）及 TSC2 基因（被发现位于染色体 16p13 上）。[2][3][4] 大部分 (80%-90%) 患者具有 TSC2 基因突变；但是，每个基因位点可能引起存在个体差异的同一种表型表达。[5][6][7] 这种遗传异质性因不同的表达而变得更加复杂，以致于遗传同种基因突变的家族成员可能表现出存在很大差异的体征和症状。[7]

关于两种基因小型变异、大小型缺失及重组的“复合型结节性硬化症变异数据库”中已报告有超过 500 组的不同变异。[7] 大部分 TSC2 突变涉及错义突变（25%~32%）和大型缺失/重组（12%~17%），而 TSC1 基因则隐藏了大部分可导致毫无意义的小型突变或可导致蛋白质截断的移码突变。[5][6][7] 到目前为止，所有研究均报告散发性（约 75%）和家族性（约 65%）两种形式中 TSC2 更为常见，家族性患者中 TSC2 : TSC1 比例约为 2:1，而自发性患者中则为 3.5:1。

研究发现，TSC2 基因突变会产生更严重的临床表现。 携带这种基因突变的人倾向于患有更多脱色斑和学习障碍且男性患者已显示出更频繁的神经病学和眼部症状、肾囊肿及指甲纤维瘤。[7]

病理生理学

TSC 是一种常染色体显性神经皮肤性多系统疾病，表现为细胞增殖、组织发育不良及多发性器官错构瘤。[1][2] 错构瘤属于局部器官畸形，可导致器官发育和功能障碍。[1][2] 它们由异常混合物或一定比例的细胞成分组成，在被检查的组织中，经常发现这些混合物和细胞成分，但是这些成分异常增生，数量过多且排列杂乱无章。[1][2] TSC1 基因为蛋白质合成错构瘤蛋白的指定遗传密码，而 TSC2 基因则为蛋白质合成薯球蛋白的指定遗传密码。这些蛋白质形成细胞内错构瘤蛋白-薯球蛋白复合物，担当关键阴性细胞的调控分子的，通过数条中间细胞信号通道相互作用。[2][8][9] 错构瘤蛋白-薯球蛋白复合物通过其增强的 GTP 酶激活功能担当肿瘤抑制因子起作用，从而促进被称为 Rheb（脑内增强的 Ras 同族体）的 GTP 酶转化成不活跃的 GDP 束缚状态。当 Rheb 处于 GTP 束缚活化状态时，它会增加 mTOR（雷帕霉素机械靶点）复合物 1 (mTORC1) 的活性。当mTOR 活化时，它会促进细胞生长。

由于错构瘤蛋白-薯球蛋白复合物消失或异常，中间信号级联变得不受调控，使得单个细胞自主活动起作用。 这种复合物还在以下方面起作用：[8][9]

  • 通过 mTOR 激酶活性的抑制从而调节 p70 核糖体蛋白 S6 激酶 1 的磷酸化作用进行的蛋白质翻译

  • 通过与蛋白质 ERM（埃兹蛋白、根蛋白、膜突蛋白）家族相互作用进行细胞黏附、移行及蛋白质运输

  • 通过与 MAP（丝裂原-活化蛋白）相互作用进行细胞增殖的控制。

通过改善这些错误的信号通路，完成对 TSC 分子异常诱发的细胞缺陷治疗。 目前这些治疗努力的焦点是对 mTOR 分子采用西罗莫司和其他 mTOR 抑制剂。[10]

分类

无正式分类

在TSC 患者中，通常没有基于基因突变（TSC1 对比 TSC2）或遗传表型（家族性对比非家族性）的明确区别特征。 但是，研究发现，TSC2 基因突变会产生更严重的临床表现。 携带这种基因突变的人倾向于患有更多脱色斑和学习障碍且男性患者已显示出更频繁的神经病学和眼部症状、肾囊肿及指甲纤维瘤。[7]

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