BMJ Best Practice

治疗步骤

TSC 无法治愈。 治疗旨在尽早识别可能的进行性病变、最大程度降低并发症并缓解症状。

mTOR 抑制剂：西罗莫司和依维莫司

以分子机制为靶向的药物在改善 TSC 临床表现方面显示了巨大前景。 调查依维莫司和较小程度西罗莫司（也被称为雷帕霉素）功效的许多多国家随机对照试验已完成或正在进行中。 其中包括着眼于 肾血管平滑肌脂肪瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA) 敏感度、面部血管纤维瘤消退及对认知、行为及癫痫的影响的一些试验；[28][29][30][31][32][33] 数据显示，在经选择的肺淋巴管肌瘤病 (LAM) 患者中，肺功能得到改善，并且可使 SEGA 缩小。[28][29][31][32] 关于采用外用药物治疗面部血管纤维瘤的临床疗效，正在进行研究。[34] 一些国家批准使用西罗莫司作为器官移植患者的免疫抑制剂。 一些国家批准依维莫司用于不需要立即手术的肾血管平滑肌脂肪瘤和 TSC 成人患者及罹患 SEGA 3 年以上伴发 TSC 并需治疗性干预但并非手术切除术候选人的成人和儿童。

西罗莫司和依维莫司二者经 mTOR（西罗莫司机械靶向）通道对细胞信号充当负调控因子。 这些化合物会有效替代功能缺失的薯球蛋白-错构瘤蛋白复合物并逆转未经调节的细胞增殖、错误迁移及存在的细胞内细胞信号传导缺损。 采用西罗莫司和类似物治疗 TSC 肾脏病的大鼠和小鼠模型中的数据显示其可以使异常的 mTOR 信号正常化并降低肾肿瘤的严重程度。[35][36][37] 2008 年，一份由 20 名受试者组成的临床试验发现，雷帕霉素治疗期间，血管平滑肌脂肪瘤在一定程度上有所消退，但治疗终止后会倾向于重新生长。此外，部分 LAM 患者在呼吸量测定法测量和气体收集器中也持续改善。[38] 针对与 TSC 或散发性淋巴管瘤病有关的血管平滑肌脂肪瘤进行口服依维莫司的多中心双盲安慰剂对照治疗的试验发现，与安慰剂组的0% 相比，42% 受试者的病变大小缩小的响应率为 50%。[33] 一项 Cochrane 评价发现，与安慰剂相比，口服依维莫司使室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤缩小 50% 的患者比例得到增加。然而，与对照组相比，更多接受积极治疗的患者退出了试验、停止了治疗或者减少了用药剂量。[39]

皮肤病变

脱色斑和鲨革斑一般不会进展或引发症状，因此这些皮肤病变均不需要任何特殊干预。 脱色斑和鲨革斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 脱色斑和鲨革斑Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 虽然脱色斑在出生时会明显，但也可能在 1-2 岁时变得明显。[1]

面部血管纤维瘤和胶原斑的大小和数目通常会随着时间后有所增加。 面部血管纤维瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 面部血管纤维瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 这些病变的初级干预是激光疗法。 经过一段时间后可能需要重复治疗以保持对新生瘤的控制。 较大的病变 (>2 mm) 可采用皮肤磨削术或外科切除术进行治疗。 局部应用 mTOR 抑制剂目前尚处于研究之中。

指甲纤维瘤在儿童进入青春早期时往往变得明显，可见于 50% 青少年和 75% 成人中。 指甲纤维瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 指甲纤维瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 稍稍更常见于脚趾，也可见于手指。这些病变起初通常较柔软，但随着时间推移变得坚硬。可位于趾（指）甲下、邻近趾（指）甲或位于趾（指）甲底部。如果简单剪切不能令人满意，初始治疗则为外科切除术。柔软的纤维瘤也可见于齿龈中，但很少会干扰齿列。[1]

眼部病变

视网膜错构瘤和血管鞘无需治疗。 视网膜错构瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 视网膜错构瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 他们都是无症状病变，终生都不进展。错构瘤随着时间推移而演变，其内钙化变得明显。

还会发现视网膜和睫毛脱色斑。[1] 不需要治疗。

肾脏

肾脏疾病可由血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 轴向CT 扫描显示多发性肾血管平滑肌脂肪瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 轴向CT 扫描显示多发性肾血管平滑肌脂肪瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends].冠状 T1 MRI 扫描显示多发性肾血管平滑肌脂肪瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 冠状 T1 MRI 扫描显示多发性肾血管平滑肌脂肪瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 或类似于多囊肾病的多发性囊肿组成。单纯性肾囊肿无需干预。恶性 AML 或肾脏细胞癌较罕见。在成年期大多数 AML 会引起疼痛和出血，而囊肿更可能导致高血压（可用降压药物治疗）和肾衰竭。总体说来，不足 5% 的患者发生重度肾损害。[1][2][13]

AMLs 治疗是指在鉴定后最初几年进行预期监督。 当病变最大直径接近 3~6 cm 时，需进行更频繁的监测。 对于那些无需立即手术的患者，可考虑 mTOR 抑制剂依维莫司。 对最长直径大于 3 cm 的病变进行的双盲安慰剂对照试验中，与安慰剂组的 0% 相比，依维莫司 8 个月后的反应率为 42%。[33]

在另一项研究中，对 36 名 TSC 或 TSC/LAM 成人患者每天采用西罗莫司进行治疗。 总反应率为 44.4%；16/36 有部分反应。 剩余患者疾病稳定 (47.2%, 17/36) 或不可评估 (8.3%, 3/36)。 肾肿瘤大小（最长直径总和）平均减少 29.9%（第 52 周时 n=28）。 一项相关标志物研究显示，血清血管内皮生长因子 D (VEGF-D) 水平基线升高，采用西罗莫司治疗后显著减少且与肾脏血管平滑肌脂肪瘤的大小相关。[40]

对于血管平滑肌脂肪瘤病变尺寸 ≥3 cm 的患者可在专科医师的监督下考虑给予依维莫司。 病变尺寸介于 6~8 cm 的选择性动脉栓塞会导致病变梗塞和萎缩。 较大的病变可采取类似方法或选择性部分肾切除术（如需要）进行治疗。 如果反复尝试后栓塞仍然不成功或出现出血症状、腰部疼痛或肾功能受损，可进行部分肾保留肾切除术。[1]

如果怀疑潜发性癌症，可能需要部分或全部肾切除术。 采用西罗莫司和依维莫司进行 AML 治疗的临床试验早期结果还是很有前景的。[30][38][41] 现在这些试剂正被用于这些病变的临床治疗。

如果肾功能恶化得到证明，将需要进行透析。 它应被视为一种姑息性治疗，因为面对肾功能衰竭时会需要肾移植以恢复长期肾功能。

心血管系统

出生前会罹患心脏横纹肌瘤，可能因其尺寸或正常传导通道被破坏而导致心律失常。 矢状 T1 MRI 检查显示心脏横纹肌瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 矢状 T1 MRI 检查显示心脏横纹肌瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 可能导致胎儿水肿。这些病变最常在出生后消退，但是罕见情况下，病变持续存在，可引起预激性心律失常或流出道梗阻（如果大型球状病变突入到心室流出道）。[1] 如果是这样的话，可采用抗心律失常治疗。 但是，大病变通常无症状且无需干预。

颅内动脉瘤非常少见，但是如果出现的话，可能表现为细长的或节段性颅内血管外翻。 如果出现血管壁凝块，磁共振血管造影 (MRA) 上的流出空隙可表现为信号强度增大或不均匀。 可经介入性放射疗法如采用动脉内弹簧圈栓塞术，或神经外科干预如开颅和动脉瘤夹闭术对这些病变进行治疗。

肺

淋巴管肌瘤病 (LAM) 既是一种散发型疾病，也好发于 TSC 女性患者中。 轴向 CT 检查显示肺部淋巴管肌瘤病 (LAM) 的囊性病变[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 轴向 CT 检查显示肺部淋巴管肌瘤病 (LAM) 的囊性病变Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 该疾病不间断地隐匿进展，会造成间质性纤维化和限制性肺病。肺失去正常弹性导致肺活量降低、肺气肿性胸廓扩张、肺动脉高压不断增加、肺源性心脏病、氧合作用下降及高碳酸血症加重。对于经选择的患者，采用辅助供氧和支气管舒张剂进行缓和治疗可能有少量益处。[42] 激素疗法未显示出任何疗效。[42] 采用西罗莫司进行 LAM 治疗的临床试验早期结果还是很有前景的。[38][43] 西罗莫司已被证实可稳定经选择患者的肺功能。[29] 血清 VEGF-D 已被证明是一种与 LAM 疾病严重程度和治疗反应密切相关的有用的生物标志物。[44] 通常需要肺移植。 但是，移植的肺可能会因肾 AMLs 良性细胞转移而具有复发风险。[45]

认知和行为

应定期采用标准措施对 TSC 儿童和成人的认知和行为方面进行评估。 在学步儿童和学龄前儿童中，特别关注语言和整体认知能力是重要的。 自闭症、自闭症谱系障碍及攻击行为可能会在这段时间被识别出。[16][19][20]

入学时和在出现表现变化或下降时进行神经心理检测是最适当的。 特异性学习障碍、注意力问题、同伴交往问题及导致的焦虑和抑郁在上小学和中学时会变得更加明显。 这些会在青春期和进入成人期后加重。

行为问题可结合行为方法和靶向精神病药物学进行治疗。 需针对儿童个体提供早期干预和特殊教育计划的支持。 应结合职业需求评估和社区支持系统配置情况，对学校正在进行的评估和计划调整进行规划。

神经系统疾病

青春期前的儿童中可能会识别出室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA) 病变。 这些病变有增大倾向，但不会总是如此。 MRI（A-轴向 T2）扫描显示大型室管膜下巨细胞星形细胞瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: MRI（A-轴向 T2）扫描显示大型室管膜下巨细胞星形细胞瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends].MRI（B-矢状 T1）扫描显示大型室管膜下巨细胞星形细胞瘤[Figure caption and citation for the preceding image starts]: MRI（B-矢状 T1）扫描显示大型室管膜下巨细胞星形细胞瘤Francis J. DiMario Jr 医生提供 [Citation ends]. 临床上的挑战在于在病变表现出症状之前确定何时手术切除它们。为了追踪病变的持续生长速度和大小，需定期的神经影像学检查（建议每 1-3 年检查一次，具体取决于症状和临床放射影像学的发现）。如果未经治疗，部分病变可能生长进入脑室系统中或邻近的额叶和视交叉中。新方法可能包括在神经外科切除术之前采用西罗莫司药物治疗来诱导肿瘤缓解或缩小。[1][46][47] 当病变局限于心室内，且小于 2-3 cm 时，完全切除可能没有困难。病变较大或病变扩大至周围和邻近实质组织内更常导致残余肿瘤，并需要继续监测。非常大的病变可能需要脑脊液分流，因为这些病变富含血管且手术期间可能会发生颅内出血。一些国家已批准依维莫司用于需要治疗性干预但不适合外科切除术的 SEGA 患者。[28][47] 在一项小试验中，随机采用依维莫司进行治疗的患者中有 35% 治疗见效（定义为总 SEGA 体积量相对于基线下降 ≥50%）。[31] 其他更小的试验观察到 11 例中有 7 例脑肿瘤 (SEGAs) 消退（直径平均减小 26%）。[40]

癫痫是这种疾病最常见的主要症状，发生于 90% 的 TSC 患者的一生中。[48] 所有癫痫发作类型可能会演变，除纯失神癫痫之外。 它最常于儿童时期变得明显，三分之一患者的主要症状可能是婴儿痉挛。[1][2][11][12] 治疗视所遇到的癫痫类型而定；但是，卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯及苯妥英对部分性发作患者特别有效。生酮饮食可能也有效。此外，患者可得利于癫痫外科干预的早期评估和规定。[49]证据 B 这些选择包括局灶性和多灶性皮质切除术、胼胝体切开术或迷走神经刺激 (vagal nerve stimulation, VNS)。[11][50][51] 一项系统评价和 mata 分析评估了对 TSC 进行手术治疗用于预测癫痫发作消失，该分析汇总了 13 项研究中 229 例患者的结局，发现术后癫痫发作消失的合并发生率为 59%。具有最佳结局的患者为 1 岁后开始出现癫痫发作的患者，发作或发作间脑电图 (EEG) 上显示单侧局灶性病变的患者，以及接受了脑叶切除术的患者。[52] 对于≥ 2 岁的 TSC 相关难治性部分癫痫发作（无论是否存在继发性全面发作）患者，欧洲药品管理局 (European Medicines Agency ) 已批准将依维莫司作为一种辅助治疗。

婴儿痉挛是最具潜在破坏性的 TSC 癫痫并发症，是神经认知障碍和精神发育迟滞的一种危险因素。[11] 有可靠证据表明，氨己烯酸（一种不可逆的 GABA 转氨酶抑制剂）对 TSC 中的婴儿痉挛特别有效。[53]证据 A 治疗期尚未明确，但有人建议 6~12 个月。 一份关于氨己烯酸效力的荟萃分析显示，与罹患 TSC 的儿童的 95% 中断率相比，未罹患 TSC 的儿童中断率为 54%。[54] 也采用其他药物且获得的反应率不同，但疗效明显较差。[50]

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