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病因学

在 19 世纪中叶，几位内科医生描述了一群出现类似特征的患者，这些特征包括智力残疾和特别的脸部特征，包括扁平脸、圆脸、内眦赘皮以及伸舌。[8][9]J. Langdon Down 医生强调唐氏综合征患者可以根据其特异性体征与其他智力残疾群体区别开，因此，该疾病以其名字命名为唐氏综合征。

直至 1959 年，细胞遗传技术问世，才确定唐氏综合征是由一条额外的 21 号染色体或 21- 三体引起的。[10]而且，随着染色体着色和核型分析技术的引入，发现了唐氏综合征中的基本染色体异常类型：标准 21 -三体、染色体易位和嵌合现象。

在 20 世纪 60 年代中期，Penrose 建议最重要的危险因素是高龄产妇，因为这会引起减数分裂的不分离。[11]近期基于人群的研究显示：超过 90％ 的不分离错误导致的 21- 三体出现在卵母细胞，主要发生在母体减数分裂 I 期。[3][4][7]但是，年龄＜35 岁妊娠女性的总数量远超过 35 岁以上的女性，所以大多数唐氏综合征新生儿是由＜35 岁的女性分娩的，虽然在＜35 岁的女性分娩唐氏综合征患儿的几率较低。

标准 21-三体患儿父母再生育唐氏综合征患儿的风险为 1% 或 1/100，直至母体年龄相关风险高于已分娩一个染色体异常婴儿对应的风险。[2]对于不到 30 岁的母亲，该生育唐氏综合征患儿风险为 1.4%，对于高龄产妇，再发风险为其当前年龄相关风险。在小于 30 岁的女性中，该风险增加的原因尚不清楚，但是可能（与年龄不相关）染色体不分离几率的增加有关，或者与三体胎儿的流产可能性下降有关。对于染色体易位的患儿，其父母再生育一个患儿的风险会根据易位类型的不同而有所变化。在评估再发风险前，应获得亲代染色体核型分析结果。染色体出现（零散）易位儿童的父母，其出现的再发风险与标准 21-三体患儿的概率一样。[2][7]携带平衡易位的父亲将来的孩子出现唐氏综合征的几率为 3% 至 5%，携带平衡易位的母亲将来妊娠的孩子中出现唐氏综合征几率为 10% 至 15%。如果父体或母体携带 21q21q 易位的染色体，则在孕育一个孩子出现唐氏综合征的再发风险为 100%。[2][7]

病理生理学

人类一般有 23 对染色体（总共 46 条染色体）。前 22 对为常染色体，男性和女性都相同。第 23 对染色体称为性染色体，因为这对染色体决定个体的性别。男性染色体组型命名为 46，XY；女性为 46，XX。[2]

唐氏综合征患者的染色体结果：

  • 标准 21 -三体

    • 约 95％ 的唐氏综合征患者是因为在配子形成期间，出现减数分裂不分离或者染色体对分离失败，导致体内多了一条 21 号染色体。[2]基于人群的研究显示，超过 90％ 的唐氏综合征患者是由于卵母细胞 21 号染色体不分离错误导致的－该错误主要发生在母体减数分裂 I 期。[3][4]

    • 标准 21-三体综合征的染色体组型为男性 47，XY，+21；女性 47，XX，+21。

  • 罗伯逊易位

    • 约 4% 的唐氏综合征患者有 46 条染色体，但因其中一条染色体在 21q 和其他一条近端着丝粒染色体（通常为 14 号染色体和 21 号染色体）的长臂之间出现罗伯逊易位。[2]使得易位染色体替代正常的近端着丝粒染色体导致发病。14 号染色体与 21 号染色体之间发生罗伯逊易位的唐氏综合征患者，核型标记为 46，XX 或 XY，der(14;21)(q10;q10)，+21。

    • 如果父母中有一个是罗伯逊易位携带者，则在该家庭中，罗伯逊易位唐氏综合征的再发几率相对较高。基于这些原因，在评估未来妊娠唐氏综合征的再发可能性之前，对父母的染色体进行核型分析很重要。

    • 21q21q 罗伯逊易位是由两条 21 号染色体的长臂组成的染色体。较为罕见。在该情况下，携带染色体的所有配子含有 21q21q 染色体，并且 21q 染色体的数量翻倍，但缺少任何21p 染色体遗传物质。21q21q 罗伯逊易位携带者生育出 21q21q 罗伯逊易位孩子的再发风险是 100%。[2]

  • 嵌合型

    • 约 1% 的唐氏综合征患者为嵌合型，一个细胞群同时包含典型细胞和 21-三体核型细胞。经常认为嵌合型的患者其症状表现比 21-三体轻，但是认知和行为特征不同。

几乎所有唐氏综合征患者个体都有一些特征性的面部特征、一定程度的智力残疾和肌张力过低，但是这些特征在严重程度上有所不同。并发症表现也不同。在了解唐氏综合征基因型 - 表型关系方面，基因技术和小鼠模型的使用很重要。当前研究着重于探究 21 号染色体 (HSA21) 的三体部分导致唐氏综合征的机制。动物模型，特别是三染色体小鼠，对于了解基因剂量反应在唐氏综合征中的基本作用机制很重要。Ts65Dn 小鼠是使用最广泛的模型，近乎一半的小鼠等同的 HSA21 基因为三体。[12]这些小鼠模型的研究正在探究唐氏综合征的发展和生理学过程，这些发现可能转化到临床相关的用途。提出了 3 个假设：[13]

  • 基因剂量作用假设：HSA21 上的特异基因表达水平的升高可能与表型的特定方面相关。

  • 敏化作用模型显示一个或者一小组基因的三倍表达会出现特异性的表型。

  • 发育障碍假设提出因为三倍体引起的基因不平衡导致非特异性表型。

分类

染色体分类

人类一般有 23 对染色体（总共 46 条染色体）。前 22 对为常染色体，男性和女性都相同。第 23 对染色体称为性染色体，因为这对染色体决定个体的性别。男性染色体组型为 46，XY；女性为 46，XX。[2]

唐氏综合征患者的染色体结果：

  • 标准 21 -三体

    • 约 95％ 的唐氏综合征患者是因为在配子形成期间，出现减数分裂不分离或者染色体对分离失败，导致体内多了一条 21 号染色体。[2]基于人群的研究显示，超过 90％ 的唐氏综合征患者是由于卵母细胞 21 号染色体不分离错误导致的－该错误主要发生在母体减数分裂 I 期。[3][4]

    • 标准 21-三体综合征的染色体组型为男性 47，XY，+21；女性 47，XX，+21。

  • 罗伯逊易位

    • 约 4% 的唐氏综合征患者有 46 条染色体，但因其中一条染色体在 21q 和其他一条近端着丝粒染色体（通常为 14 号染色体和 21 号染色体）的长臂之间出现罗伯逊易位。[2]使得易位染色体替代正常的近端着丝粒染色体导致发病。14 号染色体与 21 号染色体之间发生罗伯逊易位的唐氏综合征患者，核型标记为 46，XX 或 XY，der(14;21)(q10;q10)，+21。

    • 如果父母中有一个是罗伯逊易位携带者，则在该家庭中，罗伯逊易位唐氏综合征的再发几率相对较高。基于这些原因，在评估未来妊娠唐氏综合征的再发可能性之前，对父母的染色体进行核型分析很重要。

    • 21q21q 罗伯逊易位是由两条 21 号染色体的长臂组成的染色体。较为罕见。在该情况下，携带染色体的所有配子含有 21q21q 染色体，并且 21q 染色体的数量翻倍，但缺少任何 21p 染色体遗传物质。21q21q 罗伯逊易位携带者生育出 21q21q 罗伯逊易位孩子的再发风险是 100%。[2]

  • 嵌合型

    • 约 1% 的唐氏综合征患者为嵌合型，一个细胞群同时包含典型细胞和 21-三体核型细胞。经常认为嵌合型的患者其症状表现比 21-三体轻，但是认知和行为特征不同。

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