苯丙酮尿症

苯丙酮尿症 (PKU) 是由位于 12 号染色体上苯丙氨酸羟化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH) 基因的 2 个突变所导致的。父母双方均携带一个突变的基因，只有一个拷贝不会引起临床后果。在 PAH 基因位点上已发现了数百个不同的突变，其中 6 种在欧洲人和亚洲人中占致病基因座的大多数。[3]Scriver CR, Kaufman S. The hyperphenylalaninemias: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly SW, et al, eds; Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, assoc eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:1667-1724.

编码PAH基因的突变或者将导致无法产生PAH酶，或者将引起PAH酶催化活性的下降。 这将导致血液内苯丙氨酸（phe）浓度的升高，并增加phe向脑内的转运。 Phe本身被认为是PKU神经毒性的直接原因。 神经递质的缺乏和蛋白质合成的减少可能是引起神经毒性的其他机制。[4]Burton BK, Adams DJ, Grange DK, et al. Tetrahydrobiopterin therapy for phenylketonuria in infants and young children. J Pediatr. 2011 Mar;158(3):410-5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20884009?tool=bestpractice.com 婴儿期和儿童早期血液苯丙氨酸浓度长期升高（超过某个阈值）将导致髓鞘形成异常、脑体积缩小、癫痫发作以及智商低下。这些不良反应的严重程度与血苯丙氨酸升高的程度和持续时间相关，血苯丙氨酸的升高与酶缺陷的严重程度以及经治疗患者的代谢控制程度呈函数关系。在未经治疗的患者中，升高的苯丙氨酸会抑制酪氨酸酶的活性，造成黑色素合成减少，进而导致色素减少的现象。在经过治疗的 PKU 患者中，血苯丙氨酸的急性升高将引起显著的认知和行为异常以及脑电图的异常，后者通常可以通过控制血苯丙氨酸水平得到恢复。如果血苯丙氨酸浓度长时间持续升高，则可能发生不可逆的慢性毒性，表现为一系列的神经精神症状，例如焦虑、抑郁、恐惧、注意力下降、执行功能缺陷和智商下降。

NIH 共识形成的声明[1]National Institutes of Health Consensus Development Panel. National Institutes of Health consensus development conference statement: phenylketonuria - screening and management. 2000 [internet publication].http://consensus.nih.gov/2000/2000Phenylketonuria113html.htm

将PKU划分为：

• 经典型PKU：与血苯丙氨酸（phe）含量升高[通常高于1211 μmol/L (20 mg/dL)]、苯酮蓄积、以及苯丙氨酸羟化酶活性的阙如或严重缺陷有关。

• 非PKU的高苯丙氨酸血症：被定义为血苯丙氨酸水平轻度升高，不伴有苯酮的蓄积。

无法区分需要治疗的非PKU高苯丙氨酸血症与无需干预的最轻度的血苯丙氨酸升高的类别。

日常实践中的非正式分类方法

尽管关于经典型 PKU 的定义已经达成了一致的意见，但在临床实践中有很多术语被用来描述那些血苯丙氨酸升高程度较少的患者。血苯丙氨酸浓度低于1211 μmol/L (20 mg/dL) 但高于需治疗阈值 (363-605 μmol/L [6-10 mg/dL]) 的患者被称为轻至中度或者非经典型PKU。在这种分类模式下，“非 PKU 高苯丙氨酸血症”这一术语仅特指不需要药物治疗的患者。

这一定义排除了那些患有一种罕见的由四氢生物喋呤合成或再循环缺陷所造成的高苯丙氨酸血症。