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病因学

I 型冷球蛋白血症通常与淋巴组织增殖性疾病相关。II 和 III 型（或混合型冷球蛋白血症 [MC]）可能与感染或自身免疫疾病相关。[1][2]仅有一小部分 MC 患者患有孤立性冷球蛋白血症，即所谓的“原发性”冷球蛋白血症。

淋巴组织增殖性疾病

  • I 型冷球蛋白血症通常与多发性骨髓瘤、Waldenstrom 巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病以及 B 细胞非霍奇金淋巴瘤相关。[4]

  • 最常见与MC相关的淋巴组织增殖性疾病为霍奇金与非霍奇金淋巴瘤。在 50% 的病例中，它们的存在与丙型肝炎病毒 (HCV) 感染相关。[6]

感染

  • HCV 感染是 MC 最常见的原因。慢性HCV感染可刺激Ｂ细胞多克隆增殖，这种异常增殖可能诱导某种单细胞克隆的过度生长。[4]这两者间的相关性大约在30%至95%之间，这种相关联性在地中海地区较高。冷球蛋白血症可发生在20%至56%的慢性HCV患者中，但其中不到三分之一的患者有症状。[2][4][7]

  • 对HCV阴性冷球蛋白血症研究已经揭示，其他常见的病毒性感染包括乙型肝炎和人类免疫缺隐病毒(HIV)感染。[2][3]

自身免疫病

  • 与MC相关的最常见的自身免疫病包括 Sjogren 综合征、全身性红斑狼疮、系统性硬化病、未分化结缔组织病和血管炎。[6][8]

  • 一些与HCV感染共存的病变已经被注意到，特别是Sjogren综合征和结节性多动脉炎与HCV感染的交叠。

病理生理学

I 型冷球蛋白为自发性恶性 B 细胞产生的单克隆抗体。II 型是由单克隆的 IgM 与多克隆的 IgG 形成免疫复合体。在 III 型中，多克隆 IgM 与多克隆 IgG结合形成免疫复合体。

在混合型冷球蛋白血症 (MC) 中，多个因素可能导致冷沉淀作用。IgG 3 同型抗体具有独特的物理化学特性，可让它们通过 Fc-Fc 相互作用自我结合，不受其特异性影响。该属性可能是产生冷球蛋白活性所必需的属性。不过，温度、pH 值、冷球蛋白浓度、共价键结合及残留物唾液酸化作用等其他因素也可能起到促进作用。[1][9]I 型冷球蛋白（通常为单克隆 IgG 和 IgM），可能因该免疫球蛋白的物理化学特性而发生自聚集。[1]

症状性冷球蛋白血症所表现的病症被认为是由免疫复合物沉积所致。然而，临床表现似乎与冷沉淀比容水平或 MC 中类风湿因子的浓度不相关。[1]

分类

根据免疫球蛋白 (Ig) 组分[5]

冷球蛋白血症通常分为 3 种类型（Brouet 分类）：

  • I 型：孤立单克隆免疫球蛋白；10% 至 15% 的冷球蛋白疾病为 I 型。这些冷球蛋白由单一单克隆免疫球蛋白组成。IgM 异常蛋白比 IgG 异常蛋白更为常见。IgA两个亚类较罕见。[2]

  • II 型：单克隆免疫球蛋白与多克隆免疫球蛋白反应而形成其他种免疫球蛋白，通常是IgM结合IgG形成复合体。

  • III 型：具有一个以上类型的多克隆免疫球蛋白。

混合型冷球蛋白血症 (MC) 包括 II 和 III 型冷球蛋白。II 型是由单克隆的 IgM 与多克隆的 IgG 形成免疫复合体。在 III 型中，多克隆 IgM 与多克隆 IgG结合形成免疫复合体。使用免疫印迹法进行的更敏感检测已经揭示，可能存在寡克隆 IgM 与 IgG形成免疫复合体的患者亚组。这被称为 II-III 型冷球蛋白血症。[4]IgM 具有类风湿因子 (RF) 活性。

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