BMJ Best Practice

治疗步骤

根据临床症状的活动度/严重程度来制定混合型冷球蛋白血症 (MC) 的治疗方案。由于 MC 与慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染存在密切的相关性，因此在存在活动性 HCV 感染的情况下通常首先考虑治疗此感染。其他病毒感染患者，如乙型肝炎和 HIV，应当给予相应的抗病毒治疗。

对于无症状患者，可进行观察或仅治疗活动性 HCV 感染。对表现为紫癫、无力、关节痛或轻度神经病变的轻至中度疾病患者，采用低剂量皮质类固醇以及抗病毒的治疗。对于出现了白细胞破碎性血管炎、多发性单神经炎和肾小球肾炎的中至重度患者，在开始治疗慢性 HCV之前可能需要先紧急给予免疫抑制剂。在应对重度、病变进展迅速或危及生命的情况时，可选择血浆置换与免疫抑制联合治疗。[33]

随着口服抗病毒药物的出现，HCV 治疗已发生很大变化。应当遵循当地对HCV 治疗指南的建议。[34][35]小型病例分析显示，在 HCV 相关冷球蛋白性血管炎干扰素疗法中添加新型口服抗病毒药物可以提高疗效。[36][37]一项小型病例分析表明，如果仅使用口服抗病毒药物，可能需要延长治疗时间。[38]在需要考虑采用抗病毒疗法治疗HCV相关冷球蛋白血症时，应请肝脏病学家会诊以明确肝病分期并在考虑可能存在的合并症后，如肾损伤，协助选择最佳疗法。

I 型冷球蛋白血症最常与多发性骨髓瘤或 Waldenstrom 巨球蛋白血症等血液恶性肿瘤相关。通过对相关的恶性肿瘤的针对性治疗实现对冷球蛋白综合征的治疗。

无症状性混合型冷球蛋白血症

在无症状的患者中，仔细监测溃疡、手足发绀、指趾坏疽以及紫癜等冷球蛋白血症临床表现通常即已足够。患者最初应每 2 至 3 个月接受一次随访。

MC 与慢性 HCV 感染存在密切相关性。对活动性 HCV 感染患者应当采用抗病毒治疗。标准治疗方案包括，聚乙二醇干扰素α与利巴韦林联合治疗 1 年。如果存在肾或肝功能损害，应当谨慎。利巴韦林治疗的禁忌症包括肌酐清除率＜50 mL/分、B 或 C 类 Child-Pugh 肝衰竭和妊娠。使用干扰素-α疗法可能出现对自身免疫的不良影响，如血管炎。通常对皮肤（85% 至 100%）、神经系统（25% 至 50%）以及肾（25% 至 50%）有中度反应。在约50%的患者中，冷球蛋白可被清除。[33][39][40]

轻度至中度混合型冷球蛋白血症

对于有轻度至中度临床表现（紫癜、无力、关节痛、关节炎、轻度神经病变）的患者，治疗采用低剂量皮质类固醇。活动性 HCV 感染患者应当考虑接受抗病毒治疗。

中度至重度混合型冷球蛋白血症

中度至重度临床表现的患者（白细胞破碎性血管炎、多发性单神经炎和肾小球肾炎）在开始治疗慢性 HCV 感染之前需要接受紧急免疫抑制治疗。

使用中等剂量的皮质类固醇治疗中度肾小球肾炎和皮肤血管炎。较高剂量适用于多发性单神经炎和重度肾小球肾炎。使用免疫抑制剂的主要问题是重新激活病毒或使病毒复制增加。[41]血管炎患者对皮质类固醇单独用药或与干扰素-α联用的反应各异。[33]一项荟萃分析已表明，在针对 HCV MC 相关肾小球肾炎的治疗中，抗病毒疗法可能比免疫抑制疗法更有效。[42]证据 B

硫唑嘌呤和环磷酰胺已被用于治疗有严重临床表现的冷球蛋白综合征。不过，尚未对它们进行大型研究且它们可能带有明显的毒性。[43]

不适用抗病毒疗法以及没有 HIV 或乙型肝炎感染迹象的既定患者，可考虑使用利妥昔单抗（靶向 CD20 B 细胞的单克隆抗体）。[44]对于混合型冷球蛋白血症(MC)其他治疗失败的患者，患有冷球蛋白性血管炎的患者，或合并症限制了其他治疗方案的患者，可考虑应用此药。初步研究显示，应用利妥昔单抗治疗继发于慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的 MC 患者可改善大多数患者的血管炎体征和冷球蛋白水平、[45]改善外周神经病变[46]且可能具有减少皮质类固醇用量的效应。[47]根据许多小型病例对照研究的结果，继发于 HCV 感染的混合型冷球蛋白血症患者建议早期使用利妥昔单抗。[48]最近，一项针对包括 59 名冷球蛋白性血管炎患者的开放性、前瞻性的随机对照临床试验的结果表明，与 3 种标准治疗（血浆置换；硫唑嘌呤或环磷酰胺；或糖皮质激素类）中的任何一种治疗相比，明显更多的患者对利妥昔单抗耐受且持续接受利妥昔单抗疗法可长达 12 个月。[44]除此之外，利妥昔与传统疗法有同等疗效，并且对于以下3种靶器官病变（皮肤溃疡、活检证明的肾炎以及外周神经病变）的疗效更加优越。然而，利妥昔单抗组死亡病例更多，但这可能反映了本组生存者偏差，因为标准处理对照组中大多数患者接受初始治疗的持续时间未超过 1 个月，且 29 名患者中有 23 名转为接受利妥昔单抗。利妥昔单抗组没有肝炎恶化的报告。因此，虽然数据支持使用利妥昔单抗治疗混合型冷球蛋白血症，是否使用该药物应当视具体病例并在认真考虑其短期和长期不良副作用后而定。[44]

重度快速进展性冷球蛋白血症

对于肢体坏疽、暴发性多器官累及、重度肾小球肾炎、进展性外周神经病变和重度下肢溃疡患者，使用血浆置换及后续免疫抑制法。[49]但是，需要进行进一步研究以明确其在此情况中的作用。[50]

通常使用环磷酰胺和静脉皮质类固醇进行免疫抑制治疗，但关于环磷酰胺的特定适应症和最佳治疗方案的现有依据是有限的。在一些研究中，起始治疗是每月一次的环磷酰胺静脉给药，对难治性病例则每日给药。[51][52]

有证据显示在血浆置换渐减期间，给予5至 6 周口服环磷酰胺的治疗，能防止血浆置换停止后出现的反弹现象。[4]

不适用抗病毒疗法以及没有 HIV 或乙型肝炎感染迹象的既定患者，可考虑使用利妥昔单抗（靶向 CD20 B 细胞的单克隆抗体）。[44]对于混合型冷球蛋白血症(MC)其他治疗失败的患者，患有冷球蛋白性血管炎的患者，或合并症限制了其他治疗方案的患者，可考虑应用此药。初步研究显示，应用利妥昔单抗治疗继发于慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的 MC 患者可改善大多数患者的血管炎体征和冷球蛋白水平、[45]改善外周神经病变[46]且可能具有减少皮质类固醇用量的效应。[47]根据许多小型病例对照研究的结果，继发于 HCV 感染的混合型冷球蛋白血症患者建议早期使用利妥昔单抗。[48]最近，一项针对包括 59 名冷球蛋白性血管炎患者的开放性、前瞻性的随机对照临床试验的结果表明，与 3 种标准治疗（血浆置换；硫唑嘌呤或环磷酰胺；或糖皮质激素类）中的任何一种治疗相比，明显更多的患者对利妥昔单抗耐受且持续接受利妥昔单抗疗法可长达 12 个月。[44]除此之外，利妥昔与传统疗法有同等疗效，并且对于以下3种靶器官病变（皮肤溃疡、活检证明的肾炎以及外周神经病变）的疗效更加优越。然而，利妥昔单抗组死亡病例更多，但这可能反映了本组生存者偏差，因为标准处理对照组中大多数患者接受初始治疗的持续时间未超过 1 个月，且 29 名患者中有 23 名转为接受利妥昔单抗。利妥昔单抗组没有肝炎恶化的报告。因此，虽然数据支持使用利妥昔单抗治疗混合型冷球蛋白血症，是否使用该药物应当视具体病例并在认真考虑其短期和长期不良副作用后而定。[44]

恶性肿瘤相关的冷球蛋白血症（l 型）

I 型冷球蛋白血症最常与多发性骨髓瘤或 Waldenstrom 巨球蛋白血症等血液恶性肿瘤相关。对冷球蛋白综合征的治疗是通过对相关的恶性肿瘤的治疗而实现的。

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