BMJ Best Practice

治疗步骤

三大治疗目标按优先顺序依次为挽救患者的：

  • 生命

  • 眼

  • 视力。

这些目标决定治疗方案，通常由经验丰富的眼肿瘤专家制定高度个体化方案。

出现玻璃体种植

伴有明显前房受累或新生血管性青光眼或眼眶炎症

  • 在这些患者中，眼球摘除（手术摘除眼球，但不切除眼睑或眼外肌）是推荐的一线治疗方法。随后由经验丰富的眼病理专家进行组织病理学检查，以确定肿瘤侵犯视神经的程度，并确定其他病理学高危因素，例如虹膜、睫状体、脉络膜或巩膜肿瘤浸润。若患者出现上述任何特征，则应接受辅助化疗。通常包括高剂量卡铂、依托泊苷及长春新碱的联合化疗，一些医疗机构还会增加其他药物。

  • 化疗和局部治疗的逐步应用使得目前眼球摘除比过去少。然而，对于保留眼球无望且对侧眼受累可能性小的病例，这仍是一个重要方案。99% 以上的单眼 RB 患儿（微观或宏观上均无眼外转移）通过这种方法得到治愈。

无明显前房受累或新生血管性青光眼或眼眶炎症

  • 若无并发症，则应首先尝试保留视力和眼球的方案，而不是直接行眼球摘除。这种情况下的一线治疗方案有很大差别。很多医疗机构采用全身化疗联合局部治疗。化疗通常包括 6~9 个周期的 3~4 种药物全身静脉方案（即卡铂、长春新碱、依托泊苷，可能加用环孢素），联合局部治疗。[24]局部治疗通常包括冷冻疗法或激光疗法，它们若与化疗在同一天进行，可起到协同作用。

  • 一些医疗机构采用动脉内化疗。[25]证据 C该操作由神经介入放射专家或神经介入外科医生完成，将微导管通过股动脉插入眼动脉。最常用的药物是马法兰；其他药物还包括卡铂和托泊替康。如有必要可多次重复该过程，并在每个治疗周期前于麻醉下进行眼底检查。

不伴玻璃体种植

肿瘤大小＞2 个视盘直径

  • 这些患者的一线治疗方法通常包括 6~9 个周期的 3~4 种药物化疗方案（即卡铂、依托泊苷、长春新碱，可能加用环孢素），联合局部激光光凝或冷冻疗法。[24]各个医疗机构的药物种类和治疗周期数差别很大。另一种治疗方法就是一个或多个周期的动脉内化疗，采用以下一种或多种药物：马法兰、卡铂或托泊替康。[25]证据 C

  • 患者需定期进行多次麻醉下眼部检查以评估治疗反应。对于经验丰富的医生，该方法可使100% 的Reese-Ellsworth I ~IV 组患儿以及 83% 的Reese-Ellsworth V 组患儿在 3 年内免于外放射治疗和眼球摘除。[24]

肿瘤大小为 2 个视盘直径或更小

  • 有 RB 家族史的患儿在出生时就进行常规筛查，因此往往在肿瘤很小的时候即可检出（如肿瘤大小为 2 个视盘直径或更小）。单纯局部激光治疗往往可以成功治疗这些肿瘤，而不需要其他辅助治疗。[28]然而，如果治疗失败，则应进行化疗。

  • 一般每月的麻醉下检查随访至少为期 1 年，然后可逐渐延长随访间期。

化疗和/或局部治疗后玻璃体种植

如果患者在化疗和/或局部治疗后出现玻璃体种植，则应进行外放射治疗。虽然外放射治疗在过去常用，但因其导致患儿罹患第二恶性肿瘤的风险增加，现在仅用于对化疗和/或局部治疗反应不好的病例。经外放射治疗的Reese-Ellsworth I ~III 组患儿，其保眼率可高达 95%，最新的大样本研究表明，经标准侧照法治疗的 IV 组和 V 组患儿 3 年保眼率可达 83%。[29]研究显示Reese-Ellsworth Vb 组患儿的 1 年保眼率为81%，10 年保眼率为53%。[30]外放射治疗的短期副作用包括眶周红肿、干眼和白内障。长期副作用包括继发性肿瘤以及颞骨发育不全，尤其是在不足 6 个月时经受照射的儿童。

对于外放射治疗效果不好，玻璃体内子瘤未发生钙化的患儿，在摘除眼球前可考虑眼周注射卡铂治疗。[31]但眼周注射卡铂对视网膜下子瘤无效。虽然眼周注射卡铂无全身副作用，但可引起的严重眼部副作用，如眼外肌纤维化或视神经萎缩。[32][33]

若肿瘤对保眼球治疗（外放射治疗或眼周卡铂注射治疗）反应不好，则应行眼球摘除。

转移性 RB

肿瘤眼外及全身转移在美国比较罕见，但在发展中国家是普遍存在的难题。治疗方案应视转移灶的位置而定。

侵犯视神经/脉络膜

  • 关于摘除眼球术后组织病理学证实肿瘤扩展到脉络膜和视神经的患者的死亡率以及对化疗的需要，仍有很多争论。公认的四种肿瘤扩散程度：肿瘤侵犯脉络膜；肿瘤侵犯至筛板前或至筛板；肿瘤侵犯至筛板后视神经，但未侵及视神经切除断端；肿瘤侵犯视神经切除断端。[34]

  • 有研究表明，仅肿瘤侵犯脉络膜和巩膜或肿瘤侵犯至筛板后视神经并达视神经切除断端的患者需术后辅助化疗。组织病理学危险因素较少的患者仅在眼外病变复发时应需强化化疗。[35]目前，临床医师普遍认可的唯一组织病理学标准是如果视神经切除断端有肿瘤侵犯则需行全身化疗，因这些患者发生中枢神经系统转移的风险高。

  • 各医疗机构的化疗方案并未标准化。具有组织病理学高危因素的患儿最常用的药物包括卡铂、依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星。也可采用鞘内注药，最常用的治疗方案包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和皮质类固醇。

肿瘤侵犯眼眶

  • 研究表明高强度化疗联合放疗已被成功应用于此类患者。[36][37][38][39]

  • 其中最大的一项研究显示，患者接受了各种不同治疗，包括眶内容物剜除术和/或外放射治疗。[37]所有患者均接受了 1~5 种药物的全身化疗（包括依托泊苷、顺铂、长春新碱、多柔比星和环磷酰胺）。眼眶转移提示死亡风险高，应行高强度的、多模式的治疗。

  • 值得注意的是，有研究已证实肿瘤仅有局部结节状扩散的患者预后较好。这些患者不应与中枢神经系统转移或经血液远处转移的患者归为一组。

侵犯中枢神经系统

  • 这些患者的预后仍较差，据报道，即使在进行高强度、多模式治疗（包括强化化疗、鞘内化疗和脑脊髓放射治疗）后也鲜有幸存者。[40][41]

  • 不幸的是，大多数患儿的年龄较小，脑脊髓放疗对其正常发育极具破坏性，常见的后遗症是重度发育迟缓以及智力障碍。大剂量化疗方案如卡铂、依托泊苷和环磷酰胺并未改善这些患者的预后。[42]

  • 有学者提出假设，RB 细胞具有特异性受体，可使 RB 细胞以其原始神经外胚层起源状态达到中枢神经系统，从而难以被当前的治疗触及。[43][44]因此，对晚期患者进行鞘内注射治疗以保护中枢神经系统似乎有一定的合理性。

侵犯骨髓、骨和软组织

  • 对于中枢神经系统以外部位出现转移的患者，最成功的、已发表的治疗策略为高剂量化疗联合干细胞移植，联合或不联合放射治疗。在未侵犯中枢神经系统的情况下，应尽可能避免或延迟放疗。目前已有一些关于该治疗方案的报道。[42][45][46][47][48]所用药物包括长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、塞替派，以及顺铂或卡铂。

复发：保留眼球治疗后

如果患者进行其他方案治疗后出现局灶性的非黄斑区的肿瘤，不伴玻璃体种植，则可考虑采用近距离敷贴放射治疗。

虽然碘或钌近距离敷贴放射治疗并不常用于 RB，但某些情况下可用于这些特定的肿瘤。目前碘-125 是 RB 近距离敷贴放射治疗中最常用的同位素。其主要优点是可将放射性粒子放置在与病变大小匹配的定制敷贴器上。

据报道，采用近距离敷贴器放射治疗对 RB 进行初始治疗后，1 年内肿瘤复发率为 12%。[49]放射敷贴器也可成功用于当其他治疗方法无效时的保留眼球治疗。最近一项研究发现，初始化疗或放疗后，近距离敷贴器放射治疗的总保眼率为 60%（15/25 只眼）。[50]另一项研究报道了其他治疗失败后进行近距离敷贴器放射治疗的 148 例肿瘤。[49]此前进行过化疗的肿瘤在 1 年内的复发率为 8%，而此前进行过外放射治疗的肿瘤为 25%。

复发：眼球摘除术后

若在眼球摘除术后出现眼眶复发，外放射治疗则是一线治疗方法。根据眼眶复发程度，一些患者在放射治疗基础上也可进行一个疗程的全身化疗。

三侧性 RB

这意味着双眼 RB 伴发松果体原始神经外胚层肿瘤 (PNET) 或松果体瘤。可根据上述原则进行治疗。此外，松果体瘤应在放疗行手术切除。可能需要辅以二次手术和再切除。

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