病因学
Lesch-Nyhan 病 (LND) 是由 X 染色体长臂上（在 Xq26-q27 位点上）编码次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT) 的基因突变引起的。[10] 突变具有异质性，包括点突变和其他替换、缺失及插入。[11][12] 人们普遍认为大多数突变是新发生的，因为典型 LND 男性患者不会生育。导致疾病的突变可出现在整个 HPRT 基因中，伴有一些微突变热点。基因型-表型相关性并不表明特定疾病特征与特定突变位点有关。然而，不太严重的临床表现（Lesch-Nyhan 变体 [LNV]）通常起因于预测允许有一定程度残余酶功能的突变。[11][12]GeneReviews: Lesch-Nyhan syndrome
病理生理学
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HPRT) 调节次黄嘌呤和鸟嘌呤的再循环进入各自的核苷酸池 (nucleotide pool) 中。缺乏 HPRT 时，次黄嘌呤和鸟嘌呤不会再循环，而被降解为尿酸。嘌呤循环再利用下降伴随新生嘌呤合成的活化，可导致尿酸明显生成过多。[3]虽然尿酸生成过多，但是有效肾脏清除率限制了血清尿酸平均水平，该水平通常升高小于 2 倍。典型 Lesch-Nyhan 病 (LND) 患者的肾脏尿酸排泄总量通常是对照组的 4 倍左右。慢性血清尿酸盐水平>416 μmol/L (>7.0 mg/dL) 与关节、肾脏及皮下组织中尿酸盐结晶沉积的风险增加有关。[13] 如果不进行治疗，这可能会引起痛风性关节炎症、肾结石及皮下结节瘤。
LND 伴有基底神经节脑部多巴胺含量明显下降，[14][15] 这被认为是导致神经行为特征（包括运动机能亢进运动障碍疾病、注意力缺陷障碍及异常行为）的重要决定因素。[4] 此外，LND 和 Lesch-Nyhan 变异型 (LNV) 与灰质[16] 和白质的大范围异常有关，[17] 这也可能为该表型的神经基质提供重要线索。Lesch-Nyhan 病 (LND) 中的 HPRT 缺乏和多巴胺功能障碍之间的确切关系仍不明确。但是有证据显示，嘌呤再循环通路和多巴胺能表型神经化学完整性之间存在重要的关系，[18] 并提示了 HPRT 在神经发育过程中的作用。[19][20] 虽然存在多巴胺缺乏症，但多巴胺替代治疗的疗效不一致且通常没有帮助，据推测可能是由于多巴胺受体的超敏感性和其他神经重塑性的改变。[3][21] 部分患者还会发展为痉挛状态和反射增强，这表明皮质脊髓运动系统功能障碍。这可能起因于颈部慢性强有力的不自主运动导致的脊髓病变。[22]GeneReviews: Lesch-Nyhan syndrome
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 嘌呤代谢过程中次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶 (HPRT) 的作用由 J.E. Visser, MD, PhD 和 H.A. Jinnah, MD, PhD 创建；经获准使用 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 典型Lesch-Nyhan 病 (LND) 患者、Lesch-Nyhan 变体 (LNV) 患者及健康对照组的尿酸水平。 SD，标准偏差；HRH：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HPRT) 相关的高尿酸血症；HRD：HPRT 相关神经系统疾病由 J.E. Visserr, MD, PhD 和 H.A. Jinnahr, MD, PhD 提供；经获准使用 [Citation ends].
分类
Lesch-Nyhan 病 (Lesch-Nyhan disease, LND)、Lesch-Nyhan 变异型 (Lesch-Nyhan variants, LNV)：HPRT 相关神经系统疾病和 HPRT 相关高尿酸血症[3][5][6]
HPRT 缺乏症与表型连续有关，发病和临床特征的严重程度取决于残余酶活性。
事实上无酶活性的典型 LND 患者具有完整表型：高尿酸血症、神经功能障碍、认知障碍及包括自伤在内的异常行为。
伴部分残余 HPRT 活性的 LNV 患者具有部分表型：他们无自伤行为表现，可能患有高尿酸血症，且伴不同程度的运动或认知功能障碍，或者他们也可能只患有高尿酸血症。[5] LNV 通常分为：
HPRT 相关神经系统疾病 (HND)：高尿酸血症和一定程度的神经功能障碍和/或认知障碍。
HPRT 相关高尿酸血症 (HRH)：仅有高尿酸血症，无神经功能障碍。
Kelley-Seegmiller综合征这个名称也适用于 LNV。[7] 然而，最好避免该名词；由于它各种地用于指代所有变体或仅指代只患有高尿酸血症的患者，因此其定义尚未明确。 另外，它提示另一种独立疾病，但仅是 LND 的变体。
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 与次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HPRT) 缺乏有关的表型谱。 HRH：HPRT 相关高尿酸血症；HND：HPRT 相关神经系统疾病；LND：Lesch-Nyhan 病由 J.E. Visserr, MD, PhD 和 H.A. Jinnahr, MD, PhD 提供；经获准使用 [Citation ends].
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