BMJ Best Practice

诊断步骤

乙型肝炎的自然史是多变、复杂和动态变化的。诊断HBV感染的最好方法是在高风险人群中进行临床疑诊，并对特定肝脏相关检查以及HBV血清学检测结果进行评估。约70%急性HBV感染者为无症状性，此种情况下诊断较为困难。慢性乙型肝炎患者也可以没有症状，或有慢性肝脏疾病的症状或特点，这包括肝硬化和其并发症，肝细胞性肝癌以及肝衰竭。

危险人群

HBV感染者母亲在分娩过程中，因新生儿接触污染的血液或体液，有经黏膜感染的风险。与HBV感染性伴侣的性接触是传播的重要途径。在受感染者血清中，HBV的病毒量很大（10^8至10^10拷贝/mL），同时可在精液、唾液和白细胞内检测到。吸毒者通过共用针头可导致经皮肤传播。全球有20亿人感染过HBV，约4亿人为慢性感染者，一半分布于高流行区的的东南亚(日本除外)，中国和非洲。男性感染风险是女性的1.6倍。有HBV和/或慢性肝病或肝细胞性肝癌家族史者，也有较高感染风险。持续无意识密切接触感染者感染性分泌物，如同时伴有皮肤黏膜的损伤也是感染的一个方式，这是因为HBV在体外一段时间内仍具有感染性。[46]

症状

急性HBV感染的主要症状，特别是在成人中，是血清病样综合征：发热、寒颤、不适、关节痛、斑丘疹或荨麻疹样皮疹。其他可能的症状还包括黄疸、恶心、呕吐和右上腹痛，这些症状可在约30%急性感染者中出现。[59]绝大多数慢性HBV感染者无症状，直至出现肝细胞性肝癌、肝硬化及其并发症，或肝衰竭。

体格检查发现

在有症状的急性HBV感染者中主要的常规体格检查发现是轻度的肝肿大触痛和黄疸。然而，在慢性HBV感染者中，如不伴有肝硬化、肝衰竭或肝细胞性肝癌，体检结果可能是正常的。一些慢性感染患者可能有肝掌和蜘蛛痣，伴或不伴门脉高压的体征，比如腹水、黄疸和扑翼样震颤（肝性脑病的体征）。

实验室检查

全血细胞计数 (FBC)、基础代谢检查、肝脏检查（天门冬氨酸氨基转移酶 [aspartate aminotransferase, AST]，丙氨酸氨基转移酶 [alanine aminotransferase, ALT]，胆红素、碱性磷酸酶和白蛋白）为初始检查项目。然后进行 HBV 血清学全套检查（HBsAg、抗 HBs、抗 HBc [IgM 和 IgG]、HBeAg、抗 HBe 和 HBV DNA）。

血清学指标在鉴别急性和慢性HBV感染上有重要意义。[49]CDC: typical interpretation of serologic test results for hepatitis B virus infection.例如，HBsAg和HBcIgM同时阳性且HBV DNA可检测到的患者为急性HBV感染者。无症状携带者中一些患者可出现急性再激活，一些慢性HBV感染者可出现暴发，此种情况下HBc IgM也可以是阳性。在已知HBsAg阳性史以及接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者中，这种情况更多见。[60][61]目前在这些人群中推荐检测HBsAg和抗HBc全套，如果HBV血清学检测阴性，在接受化疗和免疫抑制剂治疗前需接种乙肝疫苗。[31]应当指出的是，免疫抑制患者可能需要增加剂量从而获得乙型肝炎免疫力。[31]慢性乙型肝炎病毒感染患者通常出现乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性超过 6 个月、乙型肝炎核心抗体免疫球蛋白 G (HBcIgG) 阳性以及乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 阳性或阴性，但可检测到乙型肝炎病毒 DNA。

然后检测血清氨、凝血相 (PT/INR)、甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein, AFP)，以便评估肝脏功能。AFP联合超声检测，也可用于肝细胞性肝癌的检测。

HBV基因型与肝病的进展和治疗应答相关，因此进行基因型的检测有助于评估预后，但在基因型检测的获益上还需要进一步的研究证实。[3]

影像学检查

应当进行基线期肝脏超声扫描，评估是否有晚期纤维化、肝硬化和门静脉高压以及肝细胞癌 (HCC)。腹部增强CT或增强磁共振成像可用于肝细胞性肝癌的诊断，是否需要应基于病史、体格检查、包括AFP在内的实验室检查结果。美国肝病研究协会指南推荐在高风险HBV携带者中每隔6-12个月进行一次超声检查。高风险HBV携带者指：大于40岁的亚洲男性或大于50岁的亚洲女性，有肝细胞性肝癌家族史的患者，20岁以上的非洲人，伴有持续或间断的ALT升高和/或高HBV DNA载量（大于2000IU/mL）的40岁以上乙肝病毒携带者。[62][63]

肝活检

在慢性HBV感染者中，肝活检可能是需要的，可用于判断起始治疗前肝病的分级和分期。但并不是每个 HBV 感染者都需要进行肝活检，如果有肝硬化的临床、实验室或内镜检查证据，并且治疗决策不会受到影响，可能不需要进行活检。[31]通常来讲，如果可能会影响到随后的治疗决策，需要进行肝活检。然而，如果与慢性 HBV 患者的预期水平相比，ALT 出现不成比例的升高，以及为了排除其他可能的共存肝脏病变（例如非酒精性脂肪性肝病），则也需要进行肝脏活检。此外，ALT和HBV DNA水平不一致，也推荐进行肝活检来鉴别中至重度坏死性炎症和/或纤维化。

肝脏活检组织的大小非常重要，因为较小的活检组织可能不足以评估纤维化和肝脏疾病的阶段。[64]虽然经皮肝活检存在一定风险性，但这相对较小，报道称并发症的发生率为1/4000-10 000。[65]对于不愿意承担侵入性检查风险的患者，其他评估肝脏损伤的方法还有瞬时弹性成像和血清纤维化标志物。[31][64][66][67][68][69][70][71][72][73]在欧洲，瞬时弹性成像技术在发现肝硬化方面非常受欢迎，但是继发于明显的肝脏炎症时会出现假阳性以及缺乏计算肝脏硬度的统一标准，因此该技术的应用仍受到一定限制。[31][74][75]在非侵入性检查评估肝纤维化的可靠性方面还需要进行进一步的研究。

感染的临床分期

美国肝病研究协会 (AASLD) 将慢性 HBV 感染分成四期，反映了病毒复制和进展与宿主免疫应答之间的关系。[3]

  • 免疫耐受期：HBeAg 阳性；ALT 水平正常；HBV DNA 升高（一般＞100 万 IU/mL）；肝脏活检显示轻微炎症和纤维化。

  • HBeAg 阳性免疫活动期：ALT 水平升高；HBV DNA 升高 (≥20,000 IU/mL)；中至重度肝脏炎症或纤维化。

  • 慢性乙型肝炎非活动期：HBeAg 阴性，抗 HBe 阳性；ALT 水平正常；HBV DNA 低或检测不到；肝脏活检显示轻微坏死性炎症和不同程度的纤维化（反映了 HBeAg 阳性免疫活动期的肝损伤）。

  • HBeAg 阴性免疫再激活：ALT 水平升高；HBV DNA 升高 (≥2,000 IU/mL)；中至重度肝脏炎症或纤维化；在从 HBeAg 血清转换为抗 HBe 阳性的患者中，10% 至 30% 可能继续存在 ALT 和 HBV DNA 水平升高，10% 至 20% 可能在非活动性疾病后数年发生再激活。

根据血清学标志物和肝脏疾病，欧洲肝脏研究协会 (European Association for the Study of the Liver, EASL) 指南将慢性 HBV 感染分为五个阶段。

  • HBeAg 阳性慢性 HBV 感染：ALT 水平正常；HBV DNA 升高；肝脏活检显示轻微炎症和纤维化；先前被称为“免疫耐受”阶段。

  • HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：ALT 水平升高、HBV DNA 升高；中至重度肝脏坏死性炎症和加速进展的纤维化；大多数患者发生 HBeAg 血清转换和 HBV DNA 抑制，然后进入 HBeAg 阴性感染阶段，而其他患者可能无法控制 HBV，进展为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎阶段，持续多年；先前称为“免疫再激活 HBeAg 阳性”阶段。

  • HBeAg 阴性慢性 HBV 感染：抗 HBe 阳性；ALT 水平正常；HBV DNA 低或检测不到；肝脏活检显示轻微坏死性炎症和低度纤维化；先前称为“非活动性携带者”阶段。

  • HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：可检测到抗 HBe；HBV DNA 中至高水平；ALT 升高（持续或间断性）；中至重度坏死性炎症和纤维化。

  • HBsAg 阴性：患者的 HBsAg 为阴性，抗 HBc 阳性，可检测到抗 HBe；ALT 水平正常；通常检测不到 HBV DNA；这些患者中的免疫抑制可能导致再激活；这个阶段也称为隐匿性 HBV 感染。

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