BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗目的是通过实现病毒学治愈（通过持续的病毒学应答证实），降低全因死亡率和减少与肝脏相关的不良健康后果（包括终末期肝病和肝细胞癌）。[45]

BMJ Best Practice podcast: hepatitis C - what have been our successes so far?

急性感染

急性暴露者在发生病毒血症之前，没有具体的治疗方案。如果医生和患者共同决定延迟治疗是可行的；患者应进行至少为期 6 个月的病毒自发清除监测。如果病毒自发清除，没有必要进行抗病毒治疗。[45]

一般情况下，血清中丙型肝炎病毒RNA阳性至少持续12周。即使在感染后的前6个月内决定开始抗病毒治疗，也应该至少进行12到16周的监测，以便病毒进行自发清除。[45] 如果在急性暴露后 12~16 周内，丙型肝炎病毒 RNA 水平低于检测下限，患者可能没有发生丙型肝炎病毒感染或者已经发生病毒自发清除。

感染后最初 6 个月内开始治疗采用的方案和慢性感染一样。

慢性感染

美国肝病研究协会 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)/美国感染性疾病学会 (Infectious Diseases Society of America, IDSA) 指南建议，对所有慢性 HCV 感染患者进行抗病毒治疗，但预期寿命较短、且无法通过 HCV 治疗、肝移植或其他靶向治疗而延长的患者除外。研究显示，与等待疾病发展至更晚期相比，在疾病早期进行治疗能够改善治疗结果。[45] 预期寿命较短的患者应由专科医生进行管理。

近期新型抗病毒药物（被称为直接抗病毒药物 [direct-acting antiviral, DAA]）的快速发展改变了治疗指南，同时 AASLD 的建议不断更新，推荐读者通过浏览网站了解推荐建议的变化。[45] 不同的指南可在不同的国家/地区应用，在某些国家/地区，成本因素可能是疾病管理决策的主要决定因素。

Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C

AASLD 的建议有时被认为存在争议，因为这些建议可能不同于某些药物的获批适应症说明。因此，在选择最合适的治疗方案之前应当咨询专科医生。

用药方案的组成包括：

  • 达卡他韦加索非布韦

  • 依巴司韦/格佐普韦

  • 格卡瑞韦/派仑他韦 (glecaprevir/pibrentasvir)

  • 雷迪帕韦/索非布韦

  • 翁比他韦/帕利瑞韦/利托那韦 ± 达塞布韦

  • 索非布韦加司美匹韦

  • 索磷布韦/维帕他韦 (velpatasvir)

  • 索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦 (voxilaprevir)。

这些用药方案可联用或不联用利巴韦林。具体用药方案的运用主要取决于基因型以及是否存在肝硬化。[45] 对基因型 1 至 6 型显示出活性的泛基因型药物现已上市，包括索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦和格卡瑞韦/派仑他韦 (glecaprevir/pibrentasvir)。一项多中心 Ⅲ 期研究发现，在既往未经治疗的慢性丙型肝炎感染（基因型 1、2、4、5 或 6 型）伴代偿期肝硬化的患者中，使用格卡瑞韦/派仑他韦 (glecaprevir/pibrentasvir) 治疗后，99% 的患者在 12 周时获得持续病毒学应答 (sustained virological response, SVR)。[59]

不再建议采用以干扰素为基础的方案来治疗丙型肝炎病毒感染，因为现已将口服直接作用的抗病毒药物视为一线疗法。在接受干扰素治疗的丙型肝炎感染患者中，多达 30% 的患者会发生重性抑郁。一项为期 12 年、以人群为基础的队列研究发现，存在由干扰素 α 引起抑郁病史的丙型肝炎感染患者，出现抑郁复发的风险显著较高，即使是没有进一步干扰素 α 治疗暴露。在干扰素 α 治疗期间使用抗抑郁药，并没有降低复发风险。[60]

一篇涵盖 138 项随机临床试验（25,232 名患者）的 Cochrane 评价对 DAA 单独治疗或合用辅助干预措施与无干预或采用安慰剂治疗进行了比较，发现对 DAA 的研究主要是短期的，以持续病毒学应答 (sustained virological response, SVR) 为替代结局，但是关于 DAA 对丙型肝炎相关并发症发生率或死亡率的影响，目前可用数据很少或无数据。[61] AASLD/IDSA 不赞同这份评价的结论，并发布了一份回应，敦促该评价的作者撤回或修改其结论。[62] 欧洲肝病研究协会 (European Association for the Study of the Liver) 也发表了一份回应声明，对这份评价的结论表示严重担忧。[63] 该评价的结论于 2017 年 9 月被更新，其作者现在的结论为：他们无法确定 DAA 的长期治疗效果；不确定 DAA 治疗会如何影响并发症发生率和死亡率；但 DAA 可能会减少血液中可检测到病毒的患者人数，仍然需要对 SVR（作为结局）进行适当验证。[61][64]

监测

在治疗开始前，建议进行下列评估：[45]

  • 肝纤维化分期

  • 全血细胞计数 (FBC)

  • INR

  • 肝功能检查

  • 肾功能

  • HCV 基因型和亚型

  • HCV RNA 定量（HCV 病毒载量）

  • 失代偿性肝病病史和使用 Child-Turcotte-Pugh 评分评估肝病严重程度（对于计划接受 NS3 蛋白酶抑制剂治疗的患者）

  • 是否存在 NS5A 抗性相关替代物AASLD/IDSA: HCV resistance primer

  • 血清妊娠试验（对于将要启动含有利巴韦林治疗方案的育龄期女性）。

在丙型肝炎病毒治疗方案中引入起直接作用的抗病毒药物，意味着该治疗方案与患者可能同时服用的其他药物发生相互作用的风险增加（例如抗逆转录病毒药物、抗惊厥药物、抗真菌药物、皮质类固醇、他汀类药物、抗生素、草药）。在开始采用抗病毒药物方案治疗前，尤其是对于正在接受抗逆转录病毒治疗的丙型肝炎病毒/艾滋病毒合并感染者，应当评估潜在的药物相互作用，因为某些药物可能禁忌与这些药物联用，或者可能需要调整剂量。

美国食品药品监督管理局 (FDA) 已发布警告，声称当前或既往有乙型肝炎感染的患者和接受直接抗病毒药物治疗的患者，存在乙型肝炎再激活的风险。[65] 尽管风险很低，但乙型肝炎再激活可导致严重的肝脏问题（需要肝移植）或死亡。在开始接受直接抗病毒药物治疗前，所有患者应当接受筛查，寻找当前或既往乙型肝炎病毒感染的证据（即：通过检测 HBsAg、抗乙型肝炎表面抗原抗体 [抗 HBs] 以及抗乙型肝炎核心抗原抗体 [抗 HBc]）。[45] 患者还应当在治疗期间和治疗后接受监测。欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会 (European Medicines Agency Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 支持这些推荐。[66] 推荐对所有易感患者接种乙型肝炎疫苗。[45]

对治疗的反应

SVR 的定义是在治疗完成后的 12 周或 12 周以上，检测不到血清中的 HCV RNA，这与长期无病毒状态具有良好的相关性。[45]

一项系统评价发现，FDA 批准的所有方案都有较高的持续病毒学应答 (SVR) 率。在基因型 1 型感染患者中，大多数药物组合以及患者群的 SVR 率＞95%。研究发现在所有患者中，严重不良反应和治疗终止的总体发生率低 (＜10%)。[67]

没有获得 SVR（即治疗未能清除感染或未能维持感染清除效果，在治疗完成后出现复发）的患者存在持续肝损伤和持续传播感染的可能性。对这些患者应监测进展性肝病，并在有替代疗法时考虑再次治疗。[45] 与初治患者一样，向经治患者提供的推荐治疗方案会根据其基因型不同以及存在肝硬化与否而不同。[45] 然而，建议的用药方案还会取决于患者先前导致治疗失败的用药方案。

特殊的患者群体

对于某些患者人群，可能需要调整药物方案和剂量，例如：妊娠女性、儿童、肾损伤患者（或肾移植患者）、HCV/HIV 合并感染患者、失代偿期肝硬化患者以及在肝移植后出现 HCV 感染复发的患者。然而，这些患者的治疗超出本专题的范围，应参考指南。[45]

失代偿期肝硬化

包括中度或重度肝损伤（Child Turcotte Pugh 评级为 B 或 C）患者，他们可能是或可能不是肝移植人选，包括肝细胞癌患者。这些患者应转诊至在治疗这些患者方面经验丰富的医生，最好是在肝移植中心。治疗用药方案将取决于患者的基因型以及是否适合服用利巴韦林。[45] 药品可用于适应症外的治疗。在肝移植后发展成复发性丙型肝炎感染的患者也应转诊至专科医生处治疗。

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