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病因学

高尿酸血症（高尿酸盐水平）和痛风之间存在因果关系。尿酸盐是嘌呤的代谢产物，尿酸（生理条件下呈弱酸性）的电离形式；因此，尿酸主要以尿酸盐的形式存在。高尿酸血症并不一定引起痛风，但是痛风的发病率随着尿酸盐水平的提高而增加。尿酸盐水平为 7-7.9 mg/dL 时，男性痛风的年发病率为 0.4%；尿酸盐水平为 8-8.9 mg/dL 时，则为 0.8%；尿酸盐水平为 9-9.9 mg/dL，则为 4.3%；尿酸盐水平 ＞10 mg/dL，则为 7%。[9]尿酸水平和痛风首次发作的累积发病率[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 尿酸水平和痛风首次发作的累积发病率改编自 Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med. 1987;82:421-426 [Citation ends].

90% 的高尿酸血症是由于肾脏尿酸盐排泄过少，10% 的病例是因为尿酸产生过多，但是通常两种因素都具备。[10]

高尿酸血症的危险因素可能最终导致痛风，包括饮食因素，例如进食海鲜、肉和酒精（尤其是啤酒）。[2] 嘌呤和尿酸盐的另一来源是由大量细胞更新导致的内源性生成，例如血液恶性肿瘤和化疗。过度生成者中的一小部分具有特定的遗传酶异常。药物（如利尿剂）可能使尿酸盐水平增加。痛风的其他危险因素包括肥胖、胰岛素抵抗和高血压。[11][12]

病理生理学

人类和其他高级灵长类动物的痛风是自发形成的。人类不再表达尿酸酶基因，而动物体内尿酸更多被降解为可溶性复方尿囊素。这一因素加上肾脏对尿酸盐的高速再吸收可导致高尿酸血症和痛风。[13][14][15][16] 在生理条件下，尿酸以尿酸盐形式存在。高尿酸盐水平导致过饱和、形成结晶，进而导致痛风。尿酸盐水平与患病风险直接相关。降低尿酸盐水平的药物可降低疾病反复发作的风险。[17]

关节内尿酸盐的溶解度取决于温度、pH 值、非聚集蛋白聚糖及其他因素。痛风通常会影响第一跖趾关节（身体较冷部位）和骨关节炎好发关节。[18]

关节内的尿酸盐结晶与未分化的吞噬细胞相互作用，并通过诱导 TNF-α 和激活信号通路和内皮细胞引起急性炎症反应。[19] TNF-α、白介素 (IL)-8 和其他趋化因子导致中性粒细胞粘附内皮、汇集和扩增，进而导致中性粒细胞性滑膜炎。

秋水仙碱通过干扰中性粒细胞-内皮细胞之间的相互作用而发挥作用。[10][20] 在对尿酸结晶反应产生的中性粒细胞趋化作用方面，IL-8 的作用占 90%；因此，抑制 IL-8 可能具有治疗意义。[21][22] 此外，有证据表明尿酸盐结晶可激活 NALP3 炎性复合体，该复合体可诱导 IL-1β 分泌，而 IL-1β 在痛风炎性反应中发挥作用。[23] 该途径已成为痛风治疗中治疗干预的新靶点，即抑制 IL-1β 反应。[24][25][26][27]

痛风发作的自发缓解因清除尿酸盐晶体所致，后者通过已分化的吞噬细胞、蛋白质包裹晶体、中性粒细胞凋亡和炎症介质灭活实现。[10] 尿酸盐晶体可能引起慢性炎症，进而导致滑膜炎、软骨流失和骨侵蚀。它们也可能诱导软骨细胞产生金属蛋白酶和一氧化氮，其可导致软骨流失，且可能通过抑制成骨细胞引起骨质破坏。[28][29]

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