BMJ Best Practice

治疗步骤

主要的目标是治愈肺结核患者和预防结核传播给他人。除培养阴性的肺结核，结核治疗最少需要 6 个月的治疗疗程。经治医师也应履行公共卫生职责以保障患者良好的依从性来完成治疗。

治疗应当在结核病诊断明确或者高度疑诊时开始，包括强化期和随后的巩固期。

有传染性的患者应当继续隔离（居家隔离或者住院隔离）。经治医师应当与当地公共卫生部门探讨并且及时开始调查接触者。可以参考近期的推荐指南。

传染性活动性结核病的接触者

1-2 年内有明确暴露史的人群应当接受活动性肺结核和潜伏结核感染的评估。如果最后一次暴露后不到 8-10 周便进行了初步评估且初始检查结果为阴性，则最好在这段时间之后再次进行潜伏性结核感染 (LTBI) 的检测（TB 皮肤试验或γ-干扰素释放试验）。是否接受治疗取决于与接触者的亲密程度、接触时间、接触时的环境以及接触者自身的免疫状态。[6]

美国指南推荐的治疗为，异烟肼，每日一次，持续 6-9 个月；利福平，每日一次，持续 4 个月，或者异烟肼和利福喷丁，每周一次，持续 12 周。[9][42] 英国指南和世界卫生组织 (WHO) 指南推荐一个补充治疗选择，即每天使用异烟肼和利福平，持续 3 个月。[43][44]

对于年龄为 12 岁及以上的人群，建议采用每周一次的直接监督疗法 (directly observed therapy, DOT)，持续 12 周，按异烟肼和利福喷丁联合用药方案给药，因为此用药方案与持续 9 个月的每日一次自行服用异烟肼治疗方案一样有效。[42][45] 一项随访研究发现，在美国，这个为期 12 周、以自我管理形式进行的联合治疗方案与 DOT 方案一样有效，然而在美国以外的国家/地区没有观察到类似的依从性。[46] 对于 2-17 岁的儿童和青少年，发现每周一次异烟肼联合利福喷丁是有效的。[47] 12 周的治疗方案不推荐用于年龄＜2 岁的儿童、正在接受逆转录酶治疗的 HIV 感染者、妊娠或希望在治疗期间妊娠的女性以及怀疑被异烟肼耐药或利福平耐药菌感染的人群。

选择 12 周方案还是其他方案取决于众多因素，例如药品来源、包括患者监测在内方案的可操作性，基于医疗社会环境下患者的治疗预期，合并其他用药时可能引起的药物相互作用，患者和临床医师偏好。

有潜伏感染和常伴有周围神经病变等共存疾病（例如 HIV 感染、糖尿病、尿毒症、酒精依赖、营养不良）以及癫痫、妊娠患者，在服用异烟肼时可同时应每日服用维生素 B6 以预防神经系统相关的不良反应。[9] 此治疗方案同样也推荐用于所有活动性结核的患者。

管理模式：活动性结核

为了降低不依从治疗的发生率，治疗可以在医护专业人员直接监督下给予。直接监督疗法 (DOT) 可以每周 5 次或每周 2-3 次，根据方案或治疗时期进行。尽管一项系统评价得出的结论是 DOT 不能解决结核病治疗依从性较差的问题，[48] [ Cochrane Clinical Answers logo ] 但美国指南和 WHO 指南[6][49] 还是强烈建议将其用于所有患者，特别是特定人群，例如患耐药性疾病、HIV 合并感染、物质滥用、精神疾病患者、儿童和青少年，以及医生认为其可能无法依从自行给药治疗的其他人群。[50] 应当在指导下行间隔治疗。非监督治疗（自行服药治疗 [self-administered therapy, SAT]）应采取每周 7 天、每天一次的给药方式。如果使用其他治疗方案，应该遵循指南建议进行。[6]

强化期

初始的强化期治疗包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，持续 8 周。如果结核分枝杆菌分离株对异烟肼和利福平敏感，则可立即停用乙胺丁醇。[6] 辅助皮质类固醇治疗不太可能为肺结核患者提供重大获益，因此不建议将其用于常规治疗。[51] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

巩固期

如果结核分枝杆菌对异烟肼和利福平敏感，在巩固期异烟肼和利福平继续治疗 4 个月（总疗程 6 个月）。以下情况巩固期应当持续 7 个月（总疗程 9 个月）。

  • 强化期未接受吡嗪酰胺的患者。

  • 或者可耐受异烟肼利福平，但吡嗪酰胺耐药时。

  • 或者胸部 X 线检查有空洞病变的患者以及治疗 2 个月时痰结核菌培养仍阳性时。空洞型肺结核[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 空洞型肺结核来自于 David Horne和 Masahiro Narita 个人收集的病例 [Citation ends].

对于 X 线胸片显示有空洞性病变或治疗 2 个月后痰培养仍阳性，以及：HIV 阳性；体重过轻；X 线胸片显示有广泛病变；患有糖尿病；或主动吸烟的患者，应考虑结核巩固期的延长（延至共 9 个月）。[6]

符合下列情况的患者可认为不具传染性：

  • 3 次连续的痰抗酸杆菌染色涂片阴性。

  • 患者已经接受至少 2 周的标准治疗。

  • 经抗结核治疗，临床情况改善。

治疗中断

治疗中断在结核病的治疗中常见。这种情况下需要做出决定，是重新开始一个完整疗程，还是简单地继续治疗。一般性指导原则是，在疗程中治疗中断发生越早，中断的时间越长，则越有可能需要回到强化期的初始阶段重新开始治疗。[6]

关于如何管理治疗中断的建议可以在美国胸科学会 (American Thoracic Society) /美国疾病预防控制中心 (US Centers for Disease Control and Prevention) /美国感染病学会 (Infectious Diseases Society of America) 的指南中找到，在此总结如下。[6]

强化期治疗中断：

  • 中断持续时间＜14 天：按计划继续治疗（必须在 3 个月内完成所有剂量）

  • 中断持续时间≥14 天：完全重新开始治疗。

巩固期治疗中断：

  • 已接受≥80% 的剂量且初始检查时痰涂片抗酸杆菌染色呈阴性：可以不需要进一步治疗

  • 已接受≥80% 的剂量且初始检查时痰涂片抗酸染色呈阳性：继续治疗并完成所有剂量

  • 已接受＜80% 的剂量且累计中断持续时间＜3 个月：继续治疗，直到完成所有剂量，但连续中断时间＞2 个月的情况除外。如果无法在治疗方案推荐的时间窗内完成治疗，那么从头重新开始（即从强化期开始）治疗

  • 已接受＜80% 的剂量且中断持续时间≥3 个月：从头重新开始（即从强化期开始）治疗

结核病伴 HIV 同时感染

HIV 阳性的患者与 HIV 阴性患者的治疗相近。治疗可以采用 DOT 或 SAT 方式，但 DOT 现在推荐用于 HIV 阳性患者。[6]

结核病患者合并 HIV 感染可以进行标准治疗，根据抗逆转录病毒治疗方案的不同，可以用利福布汀代替利福平。利福平可以考虑用于以下抗逆转录病毒 (ARV) 方案：依法韦仑+2 种核苷类似物。[52] 可与利福平连用的其他治疗方案包括：奈韦拉平+2 种核苷类似物，齐多夫定/拉米夫定/阿巴卡韦/替诺福韦，以及齐多夫定/拉米夫定/替诺福韦。[52] 利福布汀对血浆蛋白酶抑制剂的影响小于利福平，因此接受蛋白酶抑制剂的 ARV 治疗时应当使用利福布汀替代利福平进行抗结核治疗。专家建议患者行蛋白酶抑制剂治疗时应当考虑使用利福布汀。

在巩固期，不建议使用每周 1 次或 2 次的给药方式，而是建议使用每日 1 次（首选）或每周 3 次的用药方案。[6][53]在开始结核病治疗后尽快开始抗逆转录病毒 (ARV) 治疗，符合 WHO 指南的要求。[54][55][56] 在抗结核治疗后 2 周内开始抗逆转录病毒的治疗有助于提高 CD4 细胞计数＜50 个细胞/mL 的 HIV-TB 共感染者的生存。[57][58][59] 如果结核病患者合并 HIV 感染并且未开始 ARV 治疗，应考虑将结核病治疗延长至 9 个月（即增加 3 个月巩固期）。[6] 对于 X 线胸片显示有空洞性病变或在治疗 2 个月后痰培养仍阳性以及同时感染 HIV 的患者，也应考虑延长巩固期。[6] MDR-TB 合并其他疾病时的治疗情况复杂，需要专家建议。

肾功能受损

肾功能减低但肌酐清除率＞30 mL/min的结核病患者，可以接受标准剂量的治疗，但是需要检测血浆药物浓度。[6] 如果肌酐清除率＜30 mL/min，乙胺丁醇和吡嗪酰胺应该每周给药 3 次（专家推荐，接受透析的患者在血透后给药）。[6]

药物诱导性肝炎或既往肝脏疾病

患者肝功异常但无既往肝脏疾病时，应该行甲、乙、丙型肝炎的检测以明确病因。此外还应该询问是否存在其他导致肝脏受损的疾病，例如酒精肝。治疗前应行肝功检查了解基础肝功能情况（氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶），如果存在治疗前异常、基础肝脏疾病、HIV 同时感染和其他肝炎危险因素，应当每月进行肝脏功能检查。

异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均可导致肝脏损伤或者加剧原有肝脏疾病。需要根据肝脏疾病的严重程度决定是否使用。在使用含这些药物的治疗方案的患者中，有 20% 的患者发生无症状的 ALT 增高。如果 ALT ＜正常上限的 5 倍并且没有症状或者＜正常上限的 3 倍且伴有症状，可以继续使用一线方案，但是需要监测症状和肝功能。

当天门冬氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高为正常值上限 (ULN) 的 5 倍以上时，或者为 ULN 的 3 倍以上并出现症状时，尤其是当 TB 负荷超过最低限度时，应停用肝毒性药物并开始使用至少 3 种无肝毒性作用的药物（例如，乙胺丁醇、氟喹诺酮和氨基糖苷）进行治疗。有时也可以继续使用 1 或 2 种更有效的抗结核药物（异烟肼和/或利福平），同时密切监测肝功能，特别是当 ALT＜正常值上限的2 倍时 (ULN)。可以每隔 4-7 日逐个加入下一种抗结核药物，加入新药前检查肝功能。如果出现 ALT 升高，则最近加入治疗的药物可能就是导致肝炎的药物。[6][60]

利福布汀也可以引起肝脏损伤（胆汁淤积型为主），但利福布汀的肝毒性小于利福平，因此可以用来替换利福平而仍能保证短程治疗方案。比如，如果明确利福平引起的肝损伤，可以考虑使用利福布汀替代利福平。

MDR-TB 合并其他疾病时的治疗情况复杂，需要专家建议。

妊娠和哺乳

妊娠和哺乳期时可能会将结核传播至胎儿，因此疑诊活动性结核病的妊娠期妇女应当给予治疗。治疗方案可以是异烟肼、利福平和乙胺丁醇。吡嗪酰胺比较安全，可以考虑用三联方案治疗。如果患者没有接受含吡嗪酰胺的初始方案，治疗疗程最少需要 9 个月。[6]

服用抗结核药物的女性患者，因药物进入乳汁的浓度较低，可以继续哺乳。但是，乳汁中的药物水平不足以为婴儿提供有效的治疗。[6]

MDR-TB 合并其他疾病时的治疗情况复杂，需要专家建议。

耐多药 (MDR) 结核

MDR 结核的定义为对异烟肼和利福平耐药，对其他一线药物耐药或不耐药。广泛耐药性 (extensively drug-resistant, XDR) 结核的定义为对异烟肼、利福平以及任何一种氟喹诺酮类药物耐药，并且对 3 种二线注射剂（阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素）中的至少一种耐药。[61]

可根据病史或流行病学信息怀疑耐药。需咨询专科医生以指导治疗。

WHO 建议对耐药结核患者的治疗采用短期或较长期（常规）的治疗方案。[62]

较短期 MDR 结核治疗方案是指治疗疗程持续 9-12 个月的利福平耐药 (rifampicin-resistant, RR) 结核或 MDR 结核的治疗方案，该方案在较大程度上已经标准化，包括两个不同部分：

  • 4 个月的强化期，如果痰涂片结果未转阴，则治疗最多可延长至 6 个月，包括以下药物：

    • 加替沙星或莫西沙星

    • 卡那霉素

    • 丙硫异烟胺

    • 氯法齐明

    • 异烟肼（高剂量）

    • 吡嗪酰胺

    • 乙胺丁醇

  • 接下来是 5 个月的巩固期，包括以下药物：

    • 加替沙星或莫西沙星

    • 氯法齐明

    • 吡嗪酰胺

    • 乙胺丁醇。

这种缩短疗程的治疗方案仅建议用于未曾接受过二线药物治疗且利福平耐药 (RR) 肺结核或 MDR 肺结核的非妊娠患者，并且已排除此类患者对氟喹诺酮类药物和二线注射剂具有耐药性或认为不太可能具有耐药性。

对于中低收入地区而言，WHO 的短期治疗方案是向前迈出的重要一步，这些地区可能无法进行二线药物敏感试验。在有能力检测二线药物敏感性的地方，适当治疗方案的制定将以药物敏感性为基础。这种短期疗程治疗方案可能会使患者暴露于不适用的药物。

较长期治疗方案（以前称为常规治疗）是指持续 18 个月或更长时间、可以进行标准化或个体化的 RR 结核或 MDR 结核治疗方案。

WHO 建议较长期 MDR 结核治疗方案的强化期应至少包含 5 种可能有效的药物。这应包括吡嗪酰胺加 4 种核心二线药物：一种来自 A 组（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）；一种来自 B 组（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素）；以及至少 2 种来自 C 组（丙硫异烟胺、环丝氨酸、利奈唑胺、氯法齐明）。如果这些药物无法组成最低数量的药物，则可以添加 D2 组中的一种药物（贝达喹啉适用于成人，德拉马尼适用于 6-17 岁儿童和成人）和 D3 组中的其他制剂（氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸、氨硫脲），以使药物总数达到 5 种。该治疗方案可以通过使用高剂量异烟肼和/或乙胺丁醇进一步强化。具体治疗方案应由治疗耐多药结核的专科医生选择。[62] 方案中包含的抗结核药物总数，需要平衡预期获益与用药量大时的副作用风险和依从性差。

对于不符合较短期治疗方案标准的所有患者，建议采用这种较长期方案。[62]

对于 RR 结核或 MDR 结核患者，除了推荐的 MDR 结核治疗方案，还可以使用择期部分肺切除（肺叶切除或楔形切除）。[62]

患者存在其他共病时，管理较为复杂，需要专科医生意见。

治疗失败和结核复发

WHO定义治疗失败指治疗的第 5 个月或以后的痰涂片或培养阳性。[49] 抗结核治疗 2-3 个月后痰涂片或培养依然阳性，则需要核实治疗的依从性。治疗过程中需要评估是否出现耐药和胃肠道抗结核药物的吸收情况。

结核复发发生于既往被认为治疗成功的病例中。复发病例包括以前引起疾病的同一种结核分枝杆菌的复燃以及因再次暴露导致感染的新病例。在美国，复发主要是既往结核分枝杆菌复燃造成的，然而，在结核病高流行国家中，可能是外源性结核分枝杆菌再感染引起。大多数复燃发生在治疗结束后最初的 6-12 个月内和占恰当治疗病例的 2%-5%。[63]

如果患者第一次感染的是药物敏感分离株并且接受了 DOT 治疗，复发很可能是由同一敏感株引起的，可以采用先前的治疗方式。然而，如果患者第一次接受自我监督的治疗，则很可能出现某种耐药菌株，在这种情况下，或者如果先前未进行药敏测试，应当考虑扩大 MDR TB 治疗方案，加用至少 2 种先前未应用过的新药。

如果怀疑外源性再感染，并且已经知道传染病例的药物敏感试验结果，则应据此来制定治疗方案。[6]

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