BMJ Best Practice

病因学

该疾病的确切病因尚不清楚，但非常清楚的一点是，受影响的造血干细胞 (HSC) 会获得可导致克隆造血的基因突变。

大约 95% 的 PV 病例中会有 JAK2 V617F 突变，另外 4% 在外显子 12 处有突变，剩下的 1% 还尚未完全明确（包括 LNK 突变）。[3][4][5][6][20][21]然而，JAK2 V617F 在多种其他骨髓疾病中也存在，而且似乎不是诱发疾病的突变。[22][23]据推测，JAK2 V617F 突变是继发于未知分子缺陷的基因事件，这种缺陷很可能是表观遗传调节子突变，最终引起 PV 的克隆造血。[24]当 JAK2 46/1 的单体型存在时，会大幅增加 V617F 的获得性突变风险，并且还可能增加其他与 PV 有关的突变风险。[25][26][27]在骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 中，JAK2 V617F 的纯合突变最常见于 PV。[24]PV 的中位突变等位基因负荷约为 50%，高于大多数原发性血小板增多症 (essential thrombocythaemia, ET) 患者（约 20%），且与原发性骨髓纤维化 (PMF) 相当，但个体值范围为 1%-100%。[8]不过，在大多数 PV 和 ET 患者中，诊断时突变 JAK2 等位基因负荷在 HSC 中极低，且克隆扩增仅见于造血后期。相比之下，JAK2 V617F HSC 在晚期 MPN（例如，PMF 或 PV/ET 后骨髓纤维化）中占主导，表明 JAK2 V617F 这一单一因素不会显著推进 HSC 的发展。数学模型表明，单独的 JAK2 V617F 可引起潜伏期极长的 MPN；因此，JAK2 V617F 与其他改变 HSC 生物学的基因事件结合可大大促进临床表型的发展。[24]

鉴于许多表观遗传调节子（例如，TET2、ASXL1、EZH2、DNMT3A）突变的发生可先于或晚于 JAK2 V617F 的获得，[24]人们对研究 MPN 中突变顺序的影响产生了兴趣。其实，研究已表明，先于 TET2 或 DNMT3A 突变发生的 JAK2 V617F 获得更支持 PV 而非 ET 表型。[28][29]

尽管确实存在家族性的 PV，但是大多数病例都是散发性的。即使在家族性的病例中，PV 通常不是先天性的，而是后天获得的（即出生时血细胞数目正常）。新生儿红细胞增多几乎都不是由 PV 导致的。然而，流行病学数据表明，PV 的家族影响较强，提示存在获得 PV 的遗传基因倾向。[30]

像多种血液恶性肿瘤一样，许多未知的环境因素可能是致病因素。然而目前尚未明确发现任何致病药物或者环境。

病理生理学

骨髓造血干细胞的突变使其后代细胞有更强的增殖能力。JAK2 V617F 突变导致参与促红细胞生成素受体信号通路的生化途径激活。在 PV 中，这导致了形态正常 RBC、WBC 和血小板的三系扩增。[7]然而，JAK2 突变负荷并不与血栓形成的风险直接相关。[31][32][33]

出血症状似乎与血液粘滞性过高相关。血栓风险的增加还归因于血液粘滞性过高，这可以通过增加的 RBC 质量和／或血细胞容积得到证明。[34][35]证据 A然而，来源于其他试验的数据却显示血栓似乎不受血细胞容积的影响，而是可能受 WBC 数目的影响。[11][37]证据 B激活的白细胞释放多种炎症标志分子，它们可能促进血栓的形成。[38]这些结论都基于相关性且并非定论；并非所有研究都表明白细胞增多症与血栓形成之间有关联。[33]相反，多项 PV 和原发性血小板增多症研究的综合证据显示，血小板增多症并不是血栓形成的独立危险因素。[39][40][41]

研究显示，基因表达谱可能支持鉴别 PV 的 2 个临床表型，而独立于已知的性别差异。[42]因此，在年龄、JAK2 V617F 等位基因负荷、白细胞计数、血小板计数或克隆优势等方面没有显著差异的患者，可通过分子学方法被精确分入不同的组，这些组就病程、血红蛋白水平、血栓栓塞事件发生频率、可触及的脾肿大和脾切除术、化疗暴露、白血病转化和生存期而言，有显著差别。[42]

分类

PV 患者的血栓风险[7][8]

  • 低风险：年龄 60 岁以下且从未患有血栓的患者。也没有其他导致心脏疾病（例如高血压、糖尿病、高脂血或者吸烟）的危险因素。

  • 中度风险：低风险以外的那部分患者，但却存在常见的心脏疾病危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血或者吸烟。实际上，因为所有的患者都能对这些可改变的危险因素进行积极管理，所以这些患者通常被视为低风险。

  • 高风险：年龄 60 岁以上且有任何血栓病史的患者。证据 B

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