BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗的目的是减少血栓的风险。[71]以下是得到广泛认可的分层：[7]

  • 高风险:年龄在 60 岁以上的 PV 患者或曾有血栓病史的患者。证据 B

  • 中度风险：低风险以外的那部分患者，但却存在常见的心脏疾病危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血或者吸烟。

  • 低风险：年龄 60 岁以下且从未患有血栓的患者。

低风险和高风险患者的一个重要区别是：低风险不需要消减血细胞治疗，而高风险却需要。因为所有的患者都能对可改变的心脏危险因素（如存在）进行积极管理，所以中度风险患者实际被视为低风险。

其他应予以特别注意的情况包括白细胞增多、血小板增多、妊娠和儿童。治疗方案的某些方面被很好地接受，而另外一些方面存在争议。没有任何一项证据表明任何一种 PV 治疗方法能够降低进展到耗竭期或者急性白血病的风险。[8]

低/中度风险患者

在没有任何禁忌证时，任何风险类别的所有患者都应该使用低剂量的阿司匹林进行治疗，这种方法显示可以轻微（可检测到）降低血栓风险，同时不会显著增加出血风险。[12]证据 A较高剂量的阿司匹林可引起出血风险增加。[72]轶事的报道建议，极重血小板增多患者（血小板计数大约≥1500 × 10^9/L [1500 × 10^3/μL 或 150 万/μL]）应避免使用阿司匹林，因为在这种情况下，阿司匹林会增加因极重血小板增多引起的获得性（冯）维勒布兰德（氏）病所造成的出血风险。[2][73]目前没有数据支持禁用阿司匹林时可以使用其他抗血小板药物，但存在相关指南的 TIA 等临床情况除外。

静脉切开放血治疗或者血细胞消减治疗的目标是红细胞容积＜45%。一项对比目标值＜45% 与 45-50% 的随机试验证实了严格控制红细胞容积的重要性。在该试验中，即使是小到 3% 的中等血细胞容积差异也能导致心血管疾病死亡或严重血栓风险的显著差异。[36]

静脉切开放血治疗引发铁限制性造血。铁缺乏症几乎不会引起疲乏或认知速度减慢。一般情况下禁止补铁，除非继发全身性铁缺乏症状，此时可能有必要进行短时间的铁剂补充。在确认必须进行短时间试验给予铁剂补充后，应对其进行仔细监测，因为复发性红细胞增多症可能会迅速发生，所以只有有经验的医生才能尝试此方法。

建议积极修正所有患者的传统心血管危险因素。[7][8]患者应正确地管理糖尿病、高脂血症和高血压，并获得恰当的建议以帮助戒烟。

高风险患者

除了上述治疗方案，建议在高风险患者中进行血细胞减灭化疗。[7][8]应该由经验丰富的血液学专家对所有这些治疗进行监督。接受血细胞减灭治疗的患者对静脉切开放血治疗的需求较少，并且治疗的目标应该是消除对后者的需求。在低/中度风险患者中，静脉切开放血治疗或者血细胞消减治疗的目标是红细胞容积＜45%。一项对比目标值＜45% 与 45-50% 的随机试验证实了严格控制红细胞容积的重要性。在该试验中，即使是小到 3% 的中等血细胞容积差异也能导致心血管疾病死亡或严重血栓风险的显著差异。[36]

对于大部分高风险患者而言，首选的一线药物是羟基脲。羟基脲通常耐受性好，经证明能够降低高风险患者血栓的发病率，但有些数据是根据原发血小板增多症的数据推测来的。[74][75][76]证据 B经证实，原来使用的多种治疗方法（例如苯丁酸氮芥、放射性磷和哌泊溴烷）可以引发白血病。[77][78]目前的观点和证据效力都显示，羟基脲不会引发白血病或者引发白血病的可能性极小。[7][8][71][77]

羟基脲通过定量给药，从而保持血细胞容积＜45%。通常，在几个星期内逐步定量升高剂量较为更安全。有些医生还会通过定量给药使 WBC 计数和血小板计数保持正常。血液计数每 1 至 2 周监测一次，直至稳定，之后每 2 至 3 个月监测一次。羟基脲很少与轻度胃肠道紊乱相关。最常见的严重反应是全血细胞减少。有极少患者出现皮肤溃疡、药物热和肝毒性，此时需永久停止使用该药。关于羟基脲耐药或不耐受的正式共识标准是：[79]

  • 在连续使用日剂量最少 2 g 的羟基脲 3 个月后，需要进行静脉切开放血治疗以将红细胞压积维持在＜45%，或者

  • 在连续使用日剂量最少 2 g 的羟基脲 3 个月后，骨髓增生未得到控制（即血小板计数＞400 x 10^9/L [400 x 10^3/μL 或 400,000/μL] 且白细胞计数＞10 x 10^9/L [10 x 10^3/μL 或 10,000/μL]），或者

  • 在连续使用日剂量最少 2 g 的羟基脲 3 个月后，未能将脾肿大（器官在肋缘之下延伸＞10 cm）减小 50% 以上（通过触诊），或未能完全缓解与脾肿大相关的症状，或者

  • 在按照获得完全或部分临床血液学反应所需的最低剂量使用羟基脲后，中性粒细胞绝对计数＜1.0 x 10^9/L [1.0 x 10^3/μL 或 1000/μL] 或血小板计数＜100 x 10^9/L（100 x 10^3/μL 或 100,000/μL）或血红蛋白＜100 g/L (10 g/dL)，[69]或者

  • 在使用任何剂量的羟基脲后，出现腿部溃疡或其他无法接受的羟基脲相关性非血液毒性，例如皮肤黏膜表现、胃肠道症状、肺炎或发热。

如果可能，不能耐受羟基脲的高风险患者[79]应使用干扰素α或芦可替尼治疗。[8][55][71]证据 B由于担心羟基脲有潜在的致白血病性风险，有些临床医生建议较年轻的患者（大约≤40 岁）使用干扰素α作为首选药。[7]干扰素α不仅治疗费用非常高，而且耐受性也差。毒性很常见，并且可非常严重；但聚乙二醇干扰素α（被称为聚乙二醇干扰素）似乎更有效（76%-95% 的完全血液学反应 [CHR]）且耐受性更好。[81][82]此药可引发克隆（分子学）缓解，其中一部分 (18%-19%) 可完全缓解，[81][82]但不同于在慢性髓性白血病中，这一结果的临床意义尚不明确，该药似乎并不针对非 JAK2 突变克隆，例如携带 TET2 或其他表观遗传调节子（例如，ASXL1、EZH2、DNMT3A 或 IDH1/2）的突变克隆。[83][84]

干扰素的常见不良反应包括胃肠道不适、发热或者类流感症状。患者还会出现虚弱、体重减轻、严重抑郁、心血管疾病症状和自身免疫性疾病。在行干扰素治疗之前，需要筛查患者是否有抑郁和其他精神疾病，并且必须监测毒性，包括常规的甲状腺功能检测。

一项随机试验以对羟基脲耐受性差或耐药的 PV 患者为试验对象，对比了 JAK1/2 抑制剂芦可替尼与目前可用的最佳疗法的疗效。[55]该试验发现，芦可替尼的治疗效果在红细胞压积控制（60% 比 20%）、脾萎缩（38% 比 1%）和对 PV 相关症状（如瘙痒）的缓解（49% 比 5%）等方面要优于标准治疗。芦可替尼组和标准治疗组的患者分别有 24% 和 9% 获得了 CHR。这项研究结果使得芦可替尼被批准作为羟基脲治疗失败后的首选二线药物。有报道称芦可替尼可在少数 PV 患者中诱导完全分子学缓解。[85]

不能耐受这些药物的患者的药物选择更加有限，包括阿那格雷、白消安或者放射性磷。阿那格雷 (Anagrelide) 极少使用，因为它虽然可以控制血小板计数，但却不能控制血红蛋白，并且也未被证实可以减少 PV 患者的血栓形成。副作用包括心动过速、头痛和水肿。当与阿司匹林同时使用时，该药还可能增加出血风险。因此，许多医生不愿意同时使用这些药物。原发性血小板增多症患者数据显示它能增加骨髓纤维化的风险。[76]

对于预期寿命较短且对所有其他治疗不耐受的患者，可考虑白消安、哌泊溴烷 (pipobroman) 或放射性磷。[71]在一些研究中已经发现，使用这些药物进行治疗与白血病转化风险高相关，[77][78][86]虽然一项大型研究表明，白消安不会引发白血病。[10]放射性磷的使用需要在核医学顾问和血液科医生的监督下进行专业给药。

患有白细胞增多或血小板增多的患者

白细胞增多

  • 数据显示在 PV 和 ET 患者中，白细胞计数升高与血栓形成风险之间存在关联。[11][40][41]不过，该问题尚未解决。[87][88]有些医生现在尝试使用羟基脲使高风险患者的 WBC 计数保持正常。尽管这样做是合理的，但是尚未在前瞻性研究中对该方案进行评估。目前没有证据支持可以在中度和低风险且 WBC 计数升高的患者中使用血细胞消减治疗药物。[8]

血小板增多

  • 如果血小板计数＞1500 × 10^9/L（1500 × 10^3/μL 或 150 万/μL），建议进行血细胞减灭的治疗，因为普遍认为这与获得性（冯）维勒布兰德（氏）病引起的出血风险升高有关。这是目前的治疗标准；但是，该标准并非基于前瞻性研究，因而并非所有当局都推荐它。[89]在这种情况下，有数据表明血小板计数控制在＜1000 x 10^9/L（1000 x 10^3/μL 或 100 万/μL）之前，或者在瑞斯托霉素 (ristocetin) 辅助因子活性＜30% 时，不应使用阿司匹林，因为该药会增加出血的风险。[2][73][89][90]尚未证实特定程度的血小板增多症与血栓形成风险准确相关。[39][40][41]因此，不赞同为此目的而将血小板严格控制在某个水平。[7][8]有关急性血栓形成或重度出血的患者以及有极高血小板计数（＞1500 × 10^9/L [1500 × 10^3/μL 或 150 万/μL]）的患者的轶事经验表明，血小板去除对这些患者可能起着一定的作用。

怀孕患者

因为 PV 患者的年龄较大，PV 发生在妊娠期的情况不及 ET 常见。[91]将患者按照风险程度进行分类，并且根据其风险类别施以恰当的治疗。应在怀孕前很好地控制所有患者的红细胞容积，使其＜45%，并且需要在血液科医生和具有高风险护理经验的产科医生密切合作。如果在怀孕期间需要控制急性红细胞容积（由于血浆容量的增加不太容易控制），审慎的静脉切开放血治疗可能比较合适。对于需要细胞减灭治疗的高风险患者来说，干扰素α是首选药。[7]除非有禁忌，否则适合对低风险患者进行妊娠期阿司匹林治疗和 6 周产后预防性低分子量肝素 (LMWH) 治疗。[8]在有重度妊娠并发症或血栓形成病史的女性中，LMWH 应在整个妊娠期使用，而干扰素α应在必要时用于控制红细胞压积或极严重的血小板增多症。[92]

儿童

由于 PV 在儿童中的发病率非常罕见，目前治疗几乎无据可循。专家认为，目前对患有原发性血小板增多和 PV 的儿童来说，主要的挑战是通过筛选那些最终能从细胞减灭和抗血栓治疗获益的患者，并且不会增加药物诱发的副作用的发生率，从而避免严重血栓复发。在无症状的低风险患者中，没有规定任何治疗方法，但是在高风险的患者中，可以使用低剂量阿司匹林、羟基脲和干扰素α。[93]细胞减灭治疗很少需要用到，且应仅作为最后的手段。干扰素α的不良反应（例如，类流感症状、神经精神症状和自身免疫现象）对于儿童而言特别危险，并且，在给 12 周岁以下的儿童开阿司匹林时应格外谨慎，因为存在引发瑞氏综合征的风险。[71]

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