BMJ Best Practice

新兴疗法

吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)

吉妥珠单抗奥唑米星是一种免疫偶联物药物，包含与卡奇霉素偶联的抗 CD33 抗体。吉妥珠单抗奥唑米星与 AML 原始细胞上通常表达的 CD33 表面抗原结合时，会被白血病细胞内化。最重要的不良事件为肝毒性和骨髓毒性。吉妥珠单抗奥唑米星被美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准用于新确诊的 CD33 阳性成年 AML 患者以及 2 岁及以上的复发或难治性 CD33 阳性 AML 患者。与单独化疗相比，吉妥珠单抗奥唑米星联合标准诱导化疗能够显著改善新确诊 AML 患者的无事件生存率。[75]与最佳标准治疗相比，吉妥珠单抗奥唑米星作为一线单药治疗能够改善不适合强化化疗的老年 AML 患者的总生存率。[76]

米哚妥林 (midostaurin)

米哚妥林是一种口服多靶点激酶抑制剂。一项关于 60 岁以下新确诊 FLT3 突变型 AML 患者的 Ⅲ 期临床试验表明，相比于在标准诱导及巩固性化疗中添加安慰剂，在标准诱导及巩固性化疗中添加米哚妥林显著提高了患者的总生存率及无事件生存率，具有统计学意义。[77]FDA 已批准将米哚妥林与化疗联合用于新确诊的 FLT3 突变型成年 AML 患者。用于识别 FLT3 突变的诊断检测（LeukoStrat™ CDx FLT3 突变检测）也获得 FDA 的批准，可用于米哚妥林治疗。

恩西地平 (enasidenib)

恩西地平是一种针对突变型异柠檬酸脱氢酶 2 (mutant isocitrate dehydrogenase 2, IDH2) 的口服靶向抑制剂。突变型 IDH2 见于约 12% 的 AML 患者。在一项Ⅰ/Ⅱ 期试验中，对于有突变型 IDH2 的成年复发性/难治性 AML 患者，应用恩西地平治疗的总缓解率为 40%。[78]中位总生存期为 9.3 个月。FDA 已批准恩西地平用于有突变型 IDH2 的成年复发性/难治性 AML 患者。用于检测 IDH2 基因特异性突变的诊断检测（RealTime IDH2 检测）也获得 FDA 的批准，可用于恩西地平治疗。

柔红霉素/阿糖孢苷（固定剂量复方制剂）

FDA 已经批准使用一种柔红霉素（蒽环类药物）和阿糖孢苷（抗代谢药）的静脉用脂质体包裹型固定剂量复方制剂，用于治疗新确诊的治疗相关性 AML (t-AML) 或 AML 伴骨髓增生异常相关性变化 (AML-MRC) 的成年患者。t-AML 或 AML-MRC 患者的预后较差。FDA 的批准是基于一项开放标签的随机试验，该试验涉及 309 名新确诊的 t-AML 或 AML-MRC 患者。该试验结果表明，与标准的柔红霉素和阿糖孢苷联合用药方案相比，使用柔红霉素/阿糖孢苷的固定剂量复方制剂使总生存率显著提高。[79][80]

Venetoclax

Venetoclax 是一种选择性 BCL-2 抑制剂。一项Ⅱ期开放标签临床试验表明，Venetoclax 单药治疗对成年复发性/难治性 AML 患者有效。[81]一些临床试验正在研究将 Venetoclax 与低剂量阿糖孢苷联合用于不适合接受含蒽环类药物强化诱导化疗的老年（65 岁及以上）初治 AML 患者。初步结果具有前景。

普纳替尼

普纳替尼 (Ponatinib) 是一种新型、合成、口服活性酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)，专门设计用来抑制天然 BCR-ABL 以及可致抵抗性的蛋白突变型，包括可抑制 T315I 看门基因突变，该突变可对所有当前获批 TKI 产生抵抗。两项 II 期临床试验表明，该药普遍耐受性良好，且具有很大的抗白血病活性。它对在耐药性中出现的一系列突变有效。皮疹 (38%) 和血小板减少 (37%) 是最常见的副作用。约在 7% 的患者中观察到了胰腺炎。在长期暴露于此药物的患者中，有 11.4% 的患者已发生过动脉血栓栓塞事件。[82]

奎扎替尼

奎扎替尼（Quizartini, 原名 AC220）是一种新型的第二代 III 类受体酪氨酸激酶抑制剂，在体外和体内均可强效且高效地抑制 FLT3 活性。一项 II 期研究表明，在 137 FLT3-ITD 阳性和 FLT3-ITD 阴性的二线治疗或造血干细胞移植复发性/难治性 AML 患者中，奎扎替尼具有较高的活性。[83]对于 FLT3-ITD 阳性患者，复合完全缓解 (composite complete remission, CRc) 率为 44%（4% 完全缓解 [complete remission, CR]，0% 没有活动性疾病但血小板计数异常 [CRp]，以及 40% 无活动性疾病但红细胞和白细胞计数异常 [CRi]），缓解的中位持续时间为 11.3 周，中位总生存期为 23.1 周。对上次 AML 治疗难治性的患者，经奎扎替尼治疗后有 47% 达到了 CRc。对于 FLT3-ITD 阴性患者，CRc 率为 34%（3% CR、3% CRp、29% CRi），缓解的中位持续时间为 5.0 周，中位总生存期为 25.6 周。对接受上次 AML 治疗但仍病情顽固的难治性患者，有 31% 达到了 CRc。使用300 mg 剂量下观察到的主要毒性反应为 QTcF（经 Fridericia 校正因子校正过的 QTc）间期延长。

帕克替尼 (pacritinib)

帕克替尼 (pacritinib) 是第三代酪氨酸激酶抑制剂，对 FLT3 和 JAK1 具有强效抑制活性，在两项人体恶性肿瘤小鼠模型和 4 项临床研究中已显示出了具有前景的抗肿瘤活性。其他两项临床研究已经表明了帕克替尼 (pacritinib) 的药代动力学以及食物对帕克替尼 (pacritinib) 的影响。临床前毒理学和临床研究已经确定了其口服剂量。在 I 期研究中，最常报告的 (＞10%) 治疗相关性紧急不良反应为：腹泻、恶心、呕吐、疲劳、外周水肿、发热、便秘、贫血、呼吸困难、乏力、腹胀、血小板减少、鼻出血、背痛、腹痛、高尿酸血症、头晕、失眠、盗汗、心脏杂音、高胆红素血症、四肢疼痛、中性粒细胞减少、寒战、厌食、脱水、咳嗽、瘀斑、关节痛和皮肤病变。帕克替尼 (pacritinib) 也是 FLT3 (IC50 = 22 nM)及其耐药 D835Y 突变体 (IC50 = 6 nM) 的一个强效抑制剂。然而，帕克替尼 (pacritinib) 不同于其他经临床试验研究的 FLT3 化合物，因为它对绝大多数其他 III 类受体酪氨酸激酶无活性。由于具有高效性和特异性，帕克替尼 (pacritinib) 可为 AML 提供一种独特的治疗应用。[84]

Vosaroxin

首个抗肿瘤喹诺酮衍生物类药物。Vosaroxin 能够插入 DNA 内部并抑制拓扑异构酶 II 的活性。对于复发的难治性 AML 患者的早期研究表明，Vosaroxin 具有很好的抗白血病活性，并且可作为 AML 老年患者的一线治疗，无论是单药或联合阿糖胞苷使用。[85]VALOR 研究比较了 Vosaroxin 和中等剂量的阿糖胞苷联合用药与安慰剂和阿糖胞苷联合用药对复发性难治性 AML 患者的治疗效果。作者的结论是，虽然两组在总生存率和安全性方面无显著差异，但预先设定的按照随机性因素分层的二次分析表明，在阿糖孢苷的基础上添加 Vosaroxin 可为一些复发性或难治性 AML 患者带来临床益处。[86]2017 年，Vosaroxin 用于 60 岁及以上复发性/难治性 AML 患者的欧洲上市许可申请被拒绝。原因是申请无法获批的可能性高。

地西他滨

对于不适合进行标准缓解性诱导化疗的 AML 患者，地西他滨是一种可为其提供潜在治疗选择的低甲基化药物。由于其可接受的安全性，研究调查了地西他滨联用其他抗白血病药物的临床获益。许多临床试验在继续探索地西他滨在 AML 治疗中的潜在作用。[87][88]

Guadecitabine (SGI-110)

一种可抑制 DNA 甲基转移酶的新型二代低甲基化药物。该药物成分为地西他滨和脱氧鸟苷形成的二核苷酸，脱氧鸟苷能延长地西他滨的半衰期。[89]一项大型的全球性 Ⅲ 期研究目前正评估这种药物，受试者是之前未治疗过的成年 AML 患者，他们不适合接受强化的诱导缓解化疗（ASTRAL-1 试验）。[90]FDA 已批准将这种药物作为孤儿药。

阿扎胞苷

阿扎胞苷是一种合成的嘧啶类似物，可抑制 DNA 甲基转移酶，被归类为去甲基化制剂。在一项针对原始细胞多达 30% 的骨髓增生异常综合征患者的临床试验中，试验结果显示该药物能有效诱导完全缓解和减少输血需求。一项 Ⅲ 期随机对照试验显示，经阿扎胞苷治疗患者的总生存期明显延长。[91]原始细胞所占比例较低的 AML 患者应考虑使用此药物治疗。[92]UK MRC AML 16 临床试验在强化诱导和巩固化疗之后处于病情稳定的老年患者中，评估阿扎胞苷在延长无病生存期和总生存期的作用。[93]

氯法拉滨

氯法拉滨 (clofarabine) 是第二代嘌呤核苷类似物，已被设计为一种可克服局限性且包括氟达拉滨和克拉屈滨的最佳品质的杂交分子，这两者都可用于治疗血液恶性肿瘤。氯法拉滨可通过抑制 DNA 聚合酶和核糖核苷酸还原酶来强效抑制 DNA 的合成，这一点与其他嘌呤类似物相似，但除此之外，它还可破坏线粒体的完整性。[94]Ⅰ 期和 Ⅱ 期研究给出了最大耐受剂量，在此剂量下肝毒性和神经毒性风险均较小；然而，仍然存在明显的骨髓毒性风险。一项 Ⅱ 期研究显示，在中位年龄为 69 岁的 30 名未经治 AML 患者中，总体完全骨髓缓解率为 56%。[95]英国 NCRI AML16 试验正在研究对于 AML 老年患者，氯法拉滨在诱导治疗中的作用（将受试者分配至强化和非强化治疗组）。

Crenolanib

一种口服、苯并咪唑类 I 型酪氨酸激酶抑制剂。这种抑制剂能够选择性地、有效抑制野生型及突变型 III 类受体酪氨酸激酶 FLT3 及 PDGFR-α/β 异构体的信号传导。一项 Ⅲ 试验目前正在评估这种药物，受试者是具有 FLT3 活化突变的成年复发性或难治性 AML 患者。[96]欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 已批准将 Crenolanib 作为治疗 AML 的孤儿药。

MGD006

一种与 T 淋巴细胞以及表达 CD123 的细胞结合的 CD3 x CD123 双亲和性再靶向 (dual affinity retargeting, DART) 分子，能够介导 T 细胞再靶向，从而杀死白血病细胞。一项 Ⅰ 期剂量递增研究目前正在评估这种分子。[97]FDA 已批准将这种药物作为孤儿药。

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