BMJ Best Practice

病因学

该疾病的发病机制尚未明确，人们提出了如下几种理论。

  • 谷氨酸毒性。 细胞外谷氨酸（兴奋性神经递质）水平过高引起更多的钙离子进入神经细胞，导致细胞功能障碍——线粒体功能障碍、氧化应激和最终的细胞死亡。 这可能是由于神经胶质谷氨酸转运蛋白活性缺陷所导致的，有报道发现编译这些蛋白的 mRNA 存在翻译后缺陷。 利鲁唑（一种抗谷氨酸药物）可改善 ALS 患者的生存，从而支持谷氨酸的神经毒性作用。[9][10]

  • 蛋白质错误折叠。 某些神经变性疾病，包括 ALS，似乎均存在细胞内和膜蛋白的蓄积和聚集/错误折叠，而导致毒性低聚物的形成。[11] 此外，错误折叠的蛋白质（即突变的 SOD1）可能干扰抗凋亡机制（即热休克蛋白隔离），从而导致运动神经元程序性死亡。[12][13][14] 蛋白质错误折叠是蛋白质翻译后修正的结果，通过与自由基（包括一氧化氮和活性氧）的相互作用而触发。 自由基的形成是由 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 型谷氨酸受体（参见谷氨酸毒性）的过度激活而引起的。[15]

  • 氧化应激。 超氧化物自由基、氧气和过氧化氢可通过多种机制诱发神经元的损害和最终的死亡：通过直接毒性作用诱导突变 SOD1 和其他细胞内蛋白聚集而导致细胞功能障碍，通过激活凋亡通路，或通过损伤神经元线粒体。[16]

  • 小胶质细胞激活。 表达突变 SOD1 的小胶质细胞可能会改变附近神经元的保护机制，从而使其暴露在谷氨酸神经毒性和氧化应激之下。 此外，有人提出小胶质细胞可能通过增加毒素的产生及向临近神经元的转运。[17]

  • 线粒体功能障碍。 突变的 SOD1 存在于线粒体以及神经元胞液中。 它能通过氧化应激，或使保护性抗凋亡机制失活来诱发线粒体损伤。 一种广受认可但尚未澄清的理论认为，线粒体损伤可能是由线粒体内突变 SOD1 的异常聚集引起的。 其次，线粒体损伤可通过不同的机制（包括氧化应激和钙离子介导的兴奋性毒性，及激活程序化细胞死亡/凋亡）引起神经元变性甚至最终的死亡。 有偶发性和家族 ALS 患者线粒体异常的充分的文献记录。[18]

  • 轴突运输中断。 这可能是由神经丝包涵体蓄积所导致的，随后神经丝运输减慢，动力蛋白-动力蛋白激活蛋白复合物出现缺陷，同时伴有逆向轴突运输功能障碍。 轴突运输缺陷似乎与疾病的发生和发展相关联。[19]

  • 核糖核酸 (RNA) 代谢。大多数 ALS 病例的核心特征之一是存在 TAR-DNA 结合蛋白 43 (TAR-DNA binding protein 43, TDP-43) 病变。TDP-43 由 TARDBP 基因编码，已知其在转录、前体 mRNA 剪接和翻译控制中具有多种功能。其他 ALS 基因也参与 RNA 调节（例如，C9orf72 和 FUS），这一发现突显了 RNA 生物学对理解 ALS 病理生理的重要意义。[20]

病理生理学

ALS 是一种神经变性疾病，以进行性皮层（额颞叶）、延髓（脑桥、延髓）和神经索腹侧运动神经元进行性丢失为特征。 在运动细胞死亡后，出现逆行轴突变性，随后在相应肌肉中出现去神经和神经再支配。

分类

运动神经元病

肌萎缩侧索硬化 (ALS)

  • 为最常见的运动神经元病 (MND) 类型；通常使用该词来指代 MND。

  • 表现为上运动神经元 (UMN) 和下运动神经元 (LMN) 同时受累。 典型的 UMN 受累表现包括协调运动丧失、痉挛状态、肌肉痉挛和反射亢进。 下运动神经元症状和体征为无力伴随萎缩和肌束震颤。

  • ALS 呈进行性、持续病程，中位生存期为 3~5 年。

原发性侧索硬化 (PLS)[1][2]

  • 一种单纯的 UMN 疾病，以进行性无力伴相关痉挛为特征。

  • 经临床或神经生理学评估，患者最终可能会出现下运动神经元 (LMN) 的特征，所以该疾病名称演化为“以上运动神经元 (UMN) 受累为主的肌萎缩侧索硬化 (ALS)”。

  • 疾病进展要慢于 ALS。

进行性肌萎缩[1]

  • 一种单纯的 LMN 疾病，特征为进行性无力、萎缩和肌束震颤。

  • 部分患者在随后的病程中出现 UMN 的症状和体征，名称演化为“以 LMN 受累为主的 ALS”。

  • 中位生存期约为 56 个月。

肌萎缩侧索硬化伴随额颞叶痴呆

  • 同时表现出 MND 与额颞叶痴呆的症状和体征。

  • 认识损害可能累及语言、执行功能、人格和行为。 这些特征可在 ALS 症状之前或之后出现。

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