BMJ Best Practice

诊断步骤

特征性个人和家族史，以及体检结果增加了对先天性血友病的诊断怀疑。实验室结果随后明确诊断。发病年龄和出血频率受疾病的严重程度影响。大多数患者在儿童时期确诊。但是，一些患者可能直到成年才确诊。尤其是生活中无明显止血困难的轻度或者甚至中度血友病患者。A 型和 B 型血友病临床上无法分辨。

获得性血友病是一种罕见的自身免疫性疾病，由生成灭活 VIII 因子的自身抗体造成。通常不能识别，或被误诊为其他获得性出血性疾病，因此导致诊断和处理的延迟。

疾病史

与先天性血友病密切相关的危险因素包括：

  • 血友病的母系家族史通常呈阳性（舅舅、表兄弟、外祖父）

  • 男性。

先天性血友病患者的典型病史包括复发或严重出血症状，或不寻常部位出血（如关节或肌肉）。通常描述有轻度黏膜皮肤出血（如鼻出血、小牙科手术后的牙龈出血、容易淤青）以及继外伤、手术或牙科手术后的重度出血。

胃肠出血和血尿在有先天性血友病的患者中可见。这两种症状可自发出现或继外伤后出现。对于为先天性血友病携带者的女性和女孩，尤其当凝血因子水平处于血友病范围时，最常因月经过多和手术操作或分娩后出血就诊。

以下是先天性血友病新生儿期的典型临床表现：

  • 在出生后自发发生，或产程延长或器械助产引发的颅内出血

  • 足跟采血后长期失血

  • 包皮环切术后长期出血：50% 进行包皮环切术的血友病新生儿出现出血。[21]

约一半的获得性血友病病例可能与自身免疫性疾病、恶性疾病、某些药物或妊娠有关。有别于先天性血友病患者，这些患者没有出血个人或家族史。

体格检查

先天性血友病患者的典型体检结果因患者年龄、血友病类型的严重程度和出血部位而不同。约 3%~5% 的新生男婴患有出现颅内出血症状的重度先天性血友病。[22][23][24][25]症状和体征不具有特异性，但包括活动过少、口腔进食减少、易激惹、卤门膨胀/紧张、惊厥发作和苍白。

新生儿的其他可能体征包括：

  • 损伤部位活动性出血

  • 肢体疼痛/肿胀

  • 腹部发胀和疼痛。

儿童或成人的典型体征包括：

  • 损伤部位活动性出血

  • 关节疼痛/肿胀

  • 肢体疼痛/肿胀

  • 四肢活动度降低

  • 腹部发胀和疼痛

  • 面色苍白

  • 局灶性神经系统受损

  • 血尿。

如果在童年期出现颅内出血，症状和体征可能包括活动过少、易激惹、头痛、呕吐、惊厥发作和局灶性神经系统受损。虽然生长不良和发育停滞可能归因于血友病，但这些不是常见体征，应该寻求其他诊断。

肌肉骨骼出血是先天性血友病的标志症状。常见出血部位包括膝关节、踝关节和肘关节，且可能累及其他关节。常见表现包括关节疼痛、肿胀和关节活动度降低。右膝急性关节积血伴随瘀斑[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 右膝急性关节积血伴随瘀斑休斯顿德克萨斯大学健康科学中心小儿血液学科；获准使用 [Citation ends].膝盖双侧急性关节积血[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 膝盖双侧急性关节积血休斯顿德克萨斯大学健康科学中心小儿血液学科；获准使用 [Citation ends].由于右膝急性关节积血导致极度肿胀[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 由于右膝急性关节积血导致极度肿胀休斯顿德克萨斯大学健康科学中心小儿血液学科；获准使用 [Citation ends].肌肉出血可能出现在任何肌肉中，包括但不限于：

  • 四头肌

  • 腘绳肌

  • 髂腰肌

  • 二头肌

  • 三头肌。

肌肉出血的常见表现包括部位疼痛、肿胀、温度升高和关节活动度受限。重度血友病患者的肌肉骨骼出血（不在出血预防阶段）可能一周出现一次。对于中度血友病患者，可能每月一次或以更短间隔出现肌肉骨骼出血，在轻度血友病患者中可能大约每年一次，且通常只在明显的外伤或侵入性操作/手术时出现。

也可能出现过度青肿或血肿形成。虽然可能累及其他部位，但常见部位为下肢。髂腰肌出血可能表现为重度下腹痛或大腿上部痛。患者通常有特征性步态（髋屈曲、内旋）。

获得性血友病患者的体检结果包括广泛的皮肤紫癜和内出血体征。关节出血不是显著特征。获得性血友病出血模式不同的原因尚不清楚。血小板功能没有明显的功能损害。

初始检查

如果怀疑先天性血友病，应进行活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 试验。如果 aPTT 延长，应要求进行 VIII 和/或 IX 因子试验，以确诊。在轻度病例中可能不会出现 aPTT 延长（因子水平高于 30%），但如果怀疑该临床诊断，应进行 VIII 和 IX 因子试验。如果 aPTT 延长，可能还要求进行混合试验（将患者的血浆与正常血浆一同在 37°C 孵育 2 小时，并重复 aPTT 试验）。混合试验纠正提示凝血因子缺乏。

获得性血友病的诊断根据低水平 VIII 因子以及血浆中的依时性抑制物作出。对于获得性血友病，由于存在 VIII 因子抑制物，不能通过混合试验纠正 aPTT 延长。

作为鉴别诊断检查一部分的其他试验包括：

  • FBC：排除由出血引起的血小板减少，以及诊断贫血

  • 凝血酶原时间 (PT)：评估凝血的外在和常见凝血途径

  • 闭合时间/出血时间和血小板聚集试验：评估血小板功能

  • Von Willebrand 因子研究：排除 Von Willebrand 病

  • 其他特异性因子检测：按需根据 PT 和 aPTT 结果进行（例如，如果 PT 延长，应进行 VII 和 V 因子检测，以排除共存 VII 因子缺失或罕见的常染色体隐性 V 和 VIII 组合因子缺失；如果仅 aPTT 延长，但 VIII 和 IX 因子正常，同样应进行 XII 和 XI 因子检测）

  • 肝脏氨基转移酶（AST 和 ALT）：评估肝功能不全（也可导致 PT 和 aPTT 延长）。

  • 混合试验和狼疮抑制物筛查，用于排除抑制物介导的 aPTT 延长。

可能需要进行影像学检查或内窥镜检查，以评估急性出血。视情况进行的检查可能包括：

  • 头部 CT 和/或 MRI：评估颅内出血[25]

  • 颈部 CT 和/或 MRI：评估气道附近出血

  • 腹部超声或腹腔盆腔 CT 扫描：评估胃肠道出血或髂腰肌出血

  • 上消化道和/或下消化道内窥镜检查：评估胃肠道出血

  • 普通 X 光：必要时用于骨骼评估。X 光习惯上用于描述关节病的临床进展。[26]MRI 和超声可能在早期发现软组织出血。MRI 可能有助于评估患者是否适合接受手术操作，包括滑膜切除术、关节融合术或关节置换术。

后续检查

一旦作出先天性血友病诊断，可进行 VIII 或 IX 因子突变分析以识别特定的基因突变。突变分析仅专门的中心可进行，且不作为常规试验。其用于确定：

  • 诊断准确性

  • 临床严重程度

  • 产生抑制物的风险。

突变分析也可帮助评估患者姐妹和其他女性直系亲属成员的携带状态。

一旦在先证者中发现突变，应立即对家庭成员进行检测。存在风险的亲属应接受遗传咨询。对于出现由缺失引起的基因突变的 B 型血友病患者，需要进行密切观察，因为他们可能会在输注 IX 因子时发展为过敏反应和/或肾病综合征。[27]这一临床案例通常表明患者也产生 IX 因子抑制物。

VIII 或 IX 因子抑制物筛查可检测是否存在针对输注 VIII 或 IX 因子的抑制性抗体。应对所有接受外源性因子浓缩制剂治疗的患者进行该试验。世界血友病联盟 (World Federation of Hemophilia) 指南建议，对于重度或中度血友病儿童，应每 5 个暴露日进行一次抑制物筛查，直到 20 个暴露日；在 21 到 50 个暴露日之间每 10 个暴露日筛查一次；每年两次，直到第 150 个暴露日；此后每年一次。[28]如对输注因子的临床反应不符合预期，和在大型手术操作前，应进行早期抑制物筛查。不经常输注因子的轻度血友病患者可能要每 12 个月检查一次。如果存在抑制物的患者出现急性出血，治疗会很复杂，而且应在专科医生中心进行治疗。

约 30% 的 A 型血友病患者产生输注因子Ⅷ抑制物，而 B 型血友病的发病率为约 3%。[29]遗传和环境危险因素已被描述为抑制物的产生因素。[15][18][30][31][32][33][34][35][36][37]

产生抑制物的危险因素包括：

  • 疾病严重程度：在重度血友病中更常见（但也可能见于轻度至中度血友病患者）

  • 环境因素：治疗强度、感染、免疫接种、年龄、药品类型、种族（在非洲血统的患者中发病率更高）

  • 基因突变：尤其那些导致基因产物缺失、免疫反应基因缺失的突变也已证实与抑制物的产生有关。有对输注 VIII 因子产生抑制物家族史的患者，和有加勒比黑人或西班牙裔血统的人更容易形成抑制物。[38]

对于接受血浆源性和重组 VIII 因子制品间的抑制物发生率是否存在差异，正在进行集中研究。一些研究显示无差异。[39][40]但一项在之前未输过血的重度 A 型血友病患者中进行的试验显示，接受重组 VIII 因子患者中的抑制物产生率高于随机分组至血浆源性 VIII 因子的患者。[41][42]

如果抗体筛查呈阳性，需进行贝塞斯达分析（或 Nijmegen 改良的贝塞斯达分析）来测量在患者样本中出现的抗体数量（以贝塞斯达单位 [BU] 报告）。此分析将患者的血浆和数量明确的 VIII 或 IX 因子混合。在长达 2 小时的 37°C (98.6°F) 培育期后，即可确定残留的 VIII 或 IX 因子的活性。根据抑制性抗体水平，患者被归为低应答者或高应答者，且此分类有助于作出治疗决策。[1]高应答者的滴度终生≥ 5 BU；但是应注意，整体应答均偏高者可能在任意特定试验中出现低滴度结果（滴度小于 5 BU），而此类结果不改变其分类。

产前诊断

已知为携带者且冒险生孩子的先天性血友病妇女，应寻求产前诊断。最早可在妊娠第 4 到 5 周，在母体血液中检测到胎儿的 DNA，进而可以确定男性性别。从妊娠第 11 到 13 周开始，还可以通过超声确定性别。可能会通过羊膜穿刺或绒膜绒毛取样 (chorionic villus sample, CVS) 进行 X 染色体 DNA 分析，以发现特定的基因突变。通常在妊娠 15 周后进行羊膜穿刺，而 CVS 可在妊娠第 10 周和 14 周间进行。已证实，在妊娠 10 周前实施 CVS 与肢体畸形相关，并且应为母亲提供关于 CVS 和羊膜穿刺时的自然流产低风险方面的咨询。如果突变类型已知，可进行直接突变分析。如果此突变之前未知，可进行基因序列检查以确定是否存在突变。还可能对早期胚胎进行着床前基因诊断。[28][43]

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