BMJ Best Practice

治疗步骤

先天性血友病的综合治疗涉及：[28]

  • 出血的治疗和预防

  • 关节和肌肉损伤，以及出血的其他后遗症的长期管理

  • 治疗相关并发症的管理和预防

  • 自行治疗的教育和推广

  • 家庭疗法

  • 针对增强肌力、保护关节、维持运动范围和平衡的物理疗法和关节状态适当锻炼。

出现急性出血时，应尽早制定治疗方案，最好在 2 小时内。患者在出血前会出现预兆或早期体征。患者多个部位出血不常见，外伤的情况除外。如果出血尤为严重，或累及威胁生命的部位（如，头部、颈部、胸部、腹部），应在完成全面评估前开始治疗。患者应携带重要资料，以为急性疾病的治疗决策提供协助。

为确定治疗方案，急性出血的评估应提及：

  • 疾病严重程度和类型

  • 抑制物状态

  • 出血的解剖部位

  • 出血既往史和过去使用的药品类型

  • 治疗医生/诊所的联系信息。

B 型血友病患者中抑制物形成率较低（大约为 3%-5%），但对 IX 因子制品的严重过敏反应常预示将形成抑制物。因此，对于 B 型血友病患者，前 20 天左右的 IX 因子暴露，应在配备有治疗严重过敏反应的条件下进行（除非已知患者存在相关突变，形成抑制物的风险较低）。发生严重过敏反应的患者在暴露于 IX 因子时会出现肾病综合征风险升高，应给予密切监测。[28][27]

不存在因子抑制物患者的急性出血管理

大多数先天性血友病患者的治疗选项包括通过输注 VIII 或 IX 因子浓缩制剂替换 VIII 或 IX 因子。其他治疗方法包括：

  • 抗纤溶剂（如氨甲环酸、氨基己酸）

  • 止痛药

  • 去氨加压素：轻度 A 型血友病患者（对去氨加压素有已证实的阳性反应）可能获益。

在手术中，主要用血纤蛋白粘合剂和局部用凝血酶等局部用止血剂。重组人凝血酶是在手术背景下实现局部止血的首选选项。血纤蛋白粘合剂是由混合 2 种血浆来源的蛋白组分（富含纤维蛋白原的浓缩制剂和凝血酶浓缩制剂）制备而成，过去用于控制血友病的局部出血。

VIII 或 IX 凝血因子浓缩制剂的居家输注由家庭医疗保健护士、受过培训的家长或患者进行，这一安排可能是为了治疗不受控制的出血或预防出血。通常可在门诊通过适当监测、随访和物理治疗对无并发症的出血发作进行处理。其他类型的出血需要在医院进行评估。

存在因子抑制物患者的急性出血管理

一个亚组患者产生 VIII 或 IX 因子抑制性抗体。约 30% 的 A 型血友病患者产生输注因子Ⅷ抑制物，而 B 型血友病的累积发病率为约 3%。[29]遗传和环境因素已暗示与抑制性抗体的进展有关。[15][30][38]产生抑制物的危险因素包括：

  • 疾病严重程度：在重度血友病中更常见（但也可能见于轻度或中度血友病患者）

  • 环境因素：疗程（更可能在因子浓缩物治疗初期产生抑制物）、治疗强度、感染、各种免疫接种、年龄、制剂类型、种族（在非洲血统患者中的发生率更高）

  • 基因突变：尤其是那些导致基因产物缺失的突变（例如大的缺失）；免疫反应基因也与抑制物的产生有关。有对输注 VIII 因子产生抑制物家族史的患者，和有加勒比黑人或西班牙裔血统的人更容易形成抑制物。[38]

抗体抑制物通过筛查检测，结果呈阳性或阴性。如果呈阳性，应进行进一步试验，根据所产生抑制物的数量将患者归为存在低应答抑制物或高应答抑制物：

  • 低应答抑制物：尽管受到 VIII 或 IX 因子浓缩制剂反复激发，仍持续低于 5 贝塞斯达单位/mL (BU/mL)

  • 高应答抑制物：在任何特定的时间均≥5 BU/mL。

存在高抑制物患者的抑制物滴度可能偶尔降至低于 5 BU/mL，尤其是在患者近期未暴露至外源性 VIII 因子或患者接受免疫耐受性诱导 (ITI) 治疗时。不过，如果患者过去曾有过高滴度及出现急性出血，他们应作为存在高应答抑制物但无四肢或威胁生命的出血的患者使用旁路制剂进行治疗。[28][44]

存在复杂抑制物的患者应在血友病专科医生中心进行治疗。治疗将取决于当前和过去最大抑制物滴度以及出血的解剖部位，包括：

  • 比平常剂量高许多的特定置换因子

  • 旁路制剂，例如重组 VIIa 因子 (rFVIIa) 或 VIII 因子抑制物旁路组分（活化凝血酶原复合物 [activated prothrombin complex concentrates, aPCC]）。

重组因子 VIIa (rFVIIa) 是一种在产生抑制物的 A 型或 B 型血友病患者中，用于促进止血的药品。其作用机制包括活化的 VII 因子与组织因子结合，从而激活 X 因子，生成凝血酶。高浓度（超生理浓度）的重组 VIIa 因子也与活化的血小板表面结合，不受组织因子、活化 X 因子和形成凝血酶的影响。抑制物治疗的标准剂量为 90~120 μg/kg，静脉给药，每 2~3 小时一次，直到出血得到控制。后续剂量和频率根据临床判断确定。

VIII 因子抑制物旁路组分含有数量不等的活化和前体维生素 K-依赖性凝血因子（II、VII、IX、X 因子），这些因子可绕过凝血级联反应形成凝血酶。

对于 VIII 因子抑制物旁路组分，有效控制出血的反应率为 64% 到 90%，重组 VIIa 因子为 80% 到 95%。[46][47]

已有血栓形成事件的报告。[48]

由于会增加血栓形成的风险，不应将抗纤维蛋白溶解剂与 VIII 因子抑制物旁路组分合并使用。[28]一些患者对 rFVIIa 或 VIII 因子抑制物旁路组分均有反应，而其他患者仅对其中一种有反应，原因不明。[49]

威胁生命的出血：不存在因子抑制物

威胁生命的出血包括以下部位的出血：[28]

  • 中枢神经系统 (CNS)

  • 胃肠道

  • 气道

  • 髂腰肌：可能表现为重度下腹痛、腰痛或大腿上部痛。患者通常有特征性步态（髋屈曲、内旋）。

需要进行紧急治疗，即使未完成全面评估。复苏和基础生命支持措施 (ABC) 很重要。相关疾病的因子需要紧急治疗。需对特定因子水平进行监控，以调整剂量和频率。通常在早晨首次给药前，通过测量波谷时的血液因子水平进行监控。目标是在起初 10 到 14 天，将 VIII 因子或 IX 因子的最高水平维持在 80% 至 100%，最低水平不低于 40% 至 50% 。

可能需要进行合乎出血解剖位置的专科咨询。颅内出血患者可能需要进行抗惊厥治疗，以管理惊厥发作。

氨甲环酸或氨基己酸等抗纤溶剂可能作为胃肠道或气道出血患者的辅助疗法使用。抗纤溶剂通过抑制纤维蛋白溶酶发挥作用，后者是纤维蛋白溶解相关的关键酶。这些药物用于控制黏膜出血（口腔、鼻腔、胃肠道、子宫），但有血尿症时禁用。

威胁生命的出血：存在因子抑制物

对于产生低滴度抑制物的患者，高剂量的特定因子浓缩制剂（因子 VIII 或 IX）通常可成功控制其出血症状。[44]对于高剂量因子浓缩制剂（VIII 因子或 IX 因子）的大致剂量/kg，应使用公式（2 ×以贝塞斯达单位 [BU] 表示的滴度×期望纠正百分比）计算，但推荐咨询专家。

如果没能止血，或患者产生高滴度抑制物，则适用于使用旁路制剂。由于会增加血栓形成的风险，不应将抗纤维蛋白溶解剂与 VIII 因子抑制物旁路组分合并使用。[28]其他措施与无抑制物的患者相同。

关节、肌肉或尿路出血：不存在因子抑制物

急性关节积血或肌肉出血的治疗为特定因子替代治疗，以控制和停止出血。此外，休息、冰敷、按压和抬高及充足的止痛都会有帮助。物理治疗是一种重要的辅助疗法，应在关节出血停止后对每位患者进行该治疗。长期固定不是常规必需的。

关节积血和化脓性关节的临床情况通常很相似。但是，在血友病患者中，初始治疗应为充足的因子置换。应避免针吸，除非非常明确很可能出现感染。在大多数急性肌肉出血病例中，早期因子替代疗法可预防神经压迫和后续骨筋膜间室综合征的进展。

单关节（称为靶关节）的复发性关节积血[1]引起慢性关节损伤和相关的关节挛缩和变形。如果出现复发性关节积血或怀疑关节病，应要求进行骨科咨询，并且需要进行物理治疗评估。在单一特定关节（靶关节）出现复发性出血时，常建议进行放射性滑膜切除术。术前需要进行骨科评估。在美国，最常用的放射性同位素是磷-32 同位素。钇-90 也已成功使用。虽然部分患者可能需要在不同时间对同一关节进行多次注射，但大多数患者只需要单次注射。成人和儿童均可进行该手术。相比外科滑膜切除术，放射性滑膜切除术有一些优势：

  • 创伤小，成本低

  • 仅要求最小的因子覆盖范围

  • 感染更少

  • 疼痛最少

  • 不需要大量的康复护理。

滑膜切除术虽然不能阻止关节退变，但可降低关节积血和疼痛的发生频率。[50]

如果放射性滑膜切除术失败，可考虑外科滑膜切除术。但是此时需要进行完整的骨科评估，以确定是否需要进行外科滑膜切除术。如果出现严重关节损伤，可能需要进行关节置换或关节融合术。

除了针对关节或肌肉出血的因子置换外，血尿患者需要以 1.5 倍维持水平的速度进行静脉补液或口服补液。由于未溶解的血块类似于结石，因此应避免在血尿症患者中使用抗纤维蛋白溶解剂。

辅助措施包括休息、冰敷、按压和抬高、止痛和物理治疗评估。

固定和关节穿刺不是常规必需的。

可使用对乙酰氨基酚、阿片类药物或 COX-2 抑制物等镇痛药。可联合用药，根据所需的止痛水平而定。

物理治疗是重要的辅助治疗，应为每位患者提供该治疗，而不仅是有关节挛缩（由同一关节重复出血引起）风险的患者。

关节、肌肉或尿路出血：存在因子抑制物

对于关节、肌肉或尿路出现出血，存在低滴度 (＜5 BU) 因子抑制物的患者，如果没有高反应病史，一线治疗则为高剂量因子浓缩制剂。A 型血友病患者需要接受高剂量的 VIII 因子治疗；B 型血友病患者需要接受高剂量的 IX 因子治疗。如果未能控制出血，使用旁路制剂，例如重组 VIIa 因子或 VIII 因子抑制物旁路组分。存在高滴度抑制物 (≥5 BU) 或高反应病史的患者，一般一线治疗使用旁路制剂。

关节或肌肉出血的其他治疗措施，如镇痛、抬高、骨科评估和物理治疗评估，与无抑制物患者组相同。复发性关节积血的治疗和放射性滑膜切除术或手术与无抑制物患者的相同。

存在抑制物且出现血尿的患者需要口服或静脉补液。由于未溶解的血块类似于结石，因此应避免在血尿症患者中使用抗纤维蛋白溶解剂。

对于不存在抑制物的患者，辅助措施包括休息、冰敷、按压和抬高、止痛和物理治疗评估。

鼻出血或口腔出血及轻度 A 型血友病（因子水平大于 5%）：不存在因子抑制物

在有鼻出血或口腔出血的轻度 A 型血友病（因子水平大于 5%）个体（已证实对去氨加压素有阳性反应）中，可使用去氨加压素。去氨加压素自 1977 年起已用于控制或预防轻度 A 型血友病的出血症状。其为多因子作用机制，包括：

  • 增加 VIII 因子和 Von Willebrand 因子的血浆水平

  • 刺激血小板粘连和促凝活性。

去氨加压素不能有效治疗 B 型血友病患者，因为其不可影响 IX 因子水平。轻度 A 型血友病是否使用去氨加压素由以下因素决定：

  • 出血类型

  • VIII 因子的基线和期望水平。

应在诊所进行一次去氨加压素试验剂量给药，这种药物应可使 VIII 因子水平增高 2 到 4 倍，或获得足以管理这种出血类型/严重程度或手术操作的峰值水平。门诊环境中，可在口腔科手术前或在治疗口腔/鼻腔黏膜出血时，经鼻（体重＜50 kg 患者中 150 μg，体重＞50 kg 患者中 300 μg；更低浓度的鼻内制剂 [用于治疗遗尿] 可能无效）或经皮下注射给予去氨加压素。如果出血得到控制，避免静脉穿刺。

静脉使用去氨加压素，峰值水平往往更高和更快达到，常在住院情况下使用。

使用去氨加压素期间，应建议患者限制饮水，以降低低钠血症的进展风险，和避免连续使用 3 天以上，以避免快速抗药反应。给药后至少 8 小时内应限制饮水。去氨加压素不应用于＜2 岁的儿童。

可把抗纤维蛋白溶解制剂（例如氨甲环酸或氨基己酸）作为控制口腔和鼻腔出血的辅助治疗，通常耐受性好。最常见的不良反应为胃肠道不适。由于血栓形成风险升高方面的安全性顾虑，不应在存在血尿症时使用抗纤维蛋白溶解剂，也不应与 VIII 因子抑制物旁路组分同时合并使用。[28]

如果初始治疗不成功或出现严重出血，根据需要每 12 至 24 小时输注 VIII 因子浓缩制剂，直到症状缓解。这可在门诊完成。支持疗法包括一般观察，红细胞 (RBC) 输注（在需要时进行，针对显著的失血和症状性贫血），和铁补充（针对较不严重的铁缺乏）。

鼻出血或口腔出血及 B 型血友病或中度至重度 A 型血友病：不存在因子抑制物

将“按需”（根据需要）因子浓缩制剂作为一线治疗方法。抗纤溶剂作为辅助疗法对中度至重度 A 型血友病或轻度至重度 B 型血友病患者施用。

鼻出血或口腔出血：存在因子抑制物

对于产生低滴度抑制物的患者，高剂量的特定因子浓缩制剂（因子 VIII 或 IX）通常可成功控制其出血症状。[44]对于高剂量因子浓缩制剂（VIII 因子或 IX 因子）的大致剂量/kg，应使用公式（2 ×以贝塞斯达单位 [BU] 表示的滴度×期望纠正百分比）计算，但推荐咨询专家。

此外还使用抗纤溶剂。如果尽早治疗，一次或几次旁路制剂剂量可能足以治疗急性出血。旁路制剂作为存在高滴度抑制物 (≥5 BU) 的患者的一线治疗药物使用。抗纤溶剂可能与重组因子 VIIa (rFVIIa) 一起使用。但是，接受抗抑制物凝血复合物治疗的患者不应接受抗纤维蛋白溶解剂治疗，因为会增加血栓形成的风险。支持性治疗包括一般观察，在需要时进行红细胞 (RBC) 输注（例如因大量失血和有症状的贫血）和铁补充（针对相对不严重的铁缺乏）。

获得性血友病

获得性血友病的治疗包括使用旁路制剂（例如 VIII 因子抑制物旁路组分，重组活化 VIIa 因子）或重组猪 VIII 因子来控制急性出血发作。[51][52]存在于 A 型获得性血友病患者体内的人 VIII 因子的抗体不太可能对重组猪 VIII 因子有影响。另外，通过泼尼松龙联合环磷酰胺进行免疫抑制，常可有效减少抑制物的产生，并在数周到数月后使 VIII 因子的水平持续增高。利妥昔单抗通常与泼尼松龙联合，可作为一种可替代的免疫抑制药物。[53][54]

预防

对大部分重度 A 型或 B 型血友病患者给予预防性治疗，建议在免疫耐受诱导 (immune tolerance induction, ITI) 成功后进行这种治疗。定义为通过定期、连续静脉内因子替代治疗，预期每年至少 45 周，以预防出血。

初级预防指年幼血友病患者（年龄小于 3 岁）在临床可发现的关节损伤前（预防治疗）和在第二次关节大出血前开始的治疗。二级预防指在发现 2 处或以上大关节出血后及出现关节病前，进行的治疗。[1]三级预防指在关节病发作后开始的治疗。

A 型血友病的典型输液安排为每周 2 至 3 次。B 型血友病患者通常每周 2 次输注未改良的重组或血浆源型 IX 因子；[55]但是，新的长效 IX 因子分子通常每 7 至 14 天进行输注，以维持 1%~3% 的波谷水平。现在已有半衰期延长的重组 VIII 因子，以延长两次输注之间的间隔。

观察研究提供了有关在延缓或预防关节病方面优于按需治疗的支持性证据。[56][57][58]一项在血友病儿童患者中进行的随机、开放性试验发现，与发病期治疗相比，预防治疗可使关节损伤风险下降 83%（通过 MRI 证实）。[59]

使用目标最低水平和药代动力学指引分析的个体化预防方案（纳入以下考虑，例如关节状态、体育活动和生活方式、凝血因子的可获得性、患者自行治疗的能力和不同方案的接受性）旨在优化患者的结局。[60][61]

同样建议在颅内出血后开始预防。这一情况下的建议治疗方案有多种，包括隔天输液和每周输液。

存在因子抑制物患者的持续管理

对于存在因子抑制物患者，最终目标是使用免疫耐受诱导 (ITI) 清除抑制物。[62]在此方法中，患者在数月或数年内接受高剂量的 VIII 或 IX 因子浓缩制剂，通常每天一次，但部分患者可能一周 3 次。ITI 治疗成功后，建议安排每周 2 或 3 次 VIII 或 IX 因子输注（预防）。国际多中心试验（国际免疫耐受研究：International Immune Tolerance Study）表明，在产生 A 型血友病因子抑制物的患者中，高剂量（200 U/kg/天）和低剂量（50 U/kg，每周 3 次）VIII 因子方案的成功率相当，大约为 70%。[63]但是，低剂量方法达到耐受性终点较慢，而且在免疫耐受性诱导 (ITI) 期间会导致更多的出血事件。[63][64] ITI 在有 B 型血友病因子抑制物患者中的成功率较低。[28]此外，对于产生因子抑制物和有 IX 因子严重过敏反应史的 B 型血友病患者，应在使用 IX 因子浓缩物进行 ITI 治疗期间密切监测肾病综合征的发生情况。[28][27]

利妥昔单抗可能对清除非重度 A 型血友病患者体内的抑制物有效。[65]

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