BMJ Best Practice

病因学

ABPA 是一种对定植在支气管的烟曲霉菌成分的超敏反应。散播在空气中的曲霉菌孢子大小为 2-3 μm，吸入时可到达肺泡。孢子在炎症气道中生长，支气管黏液或黏液栓中可发现菌丝。

大多数由曲霉菌属导致的人类疾病是烟曲霉菌所致，尽管也涉及其他与变应性支气管肺真菌病相关的真菌。[1][15]孢子可在 15℃ (59℉) 至 53℃ (127.4℉) 温度条件下生长。曲霉菌属的天然基质包括分解的有机物如土壤中的植物、覆盖物、木屑、新割青草和污物碎屑。可在室内和室外空气样品中以及浸水破坏的墙壁或天花板上检测出烟曲霉菌。曲霉菌孢子无所不在，培养中发现它们也不一定表示患者存在相关的疾病。[1]然而，霉菌变应性哮喘或 ABPA 患者可能在暴露于严重发霉的环境后出现哮喘急性加重。

病理生理学

ABPA 的确切发病机制目前还不清楚。遗传因素似乎发挥作用，包括 HLA 抗原 (DR2/DR5 和 DR4/DR7)、白介素 (IL)-10 启动子多态性、肺表面活性蛋白多态性和囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR) 基因突变。[12][16]

哮喘和囊性纤维化 (CF) 患者中潜在的气道疾病导致并发黏液分泌过多和黏液纤毛清除减少。这种合并症可能导致孢子捕获增多，而清除减少。[17]这促进了孢子萌发和激发宿主免疫反应的抗原蛋白的释放。曲霉菌变应原诱导 IgE 介导的（1 型）和 IgG 介导的（3 型）反应，与只患有哮喘时所见相比较，它可导致更剧烈的气道炎症反应。近侧支气管扩张，并充满含有嗜酸性粒细胞和真菌菌丝的黏液栓。这种剧烈的炎症反应可以最终导致支气管扩张症和气道阻塞。[18]体液免疫反应使烟曲霉菌特异性免疫球蛋白 IgG、IgA 和 IgE 水平升高。[19]变应性哮喘合并 ABPA 患者对急性暴露或已定植在支气管中的烟曲霉菌孢子可出现哮喘样反应，导致嗜酸粒细胞增多和中性粒细胞炎症。

烟曲霉菌可作为变应原，并可导致称为 Th2细胞 的 T 淋巴细胞群归巢。这些细胞释放 IL-5——一种以嗜酸性粒细胞和 B 细胞为靶标的细胞因子。嗜酸性粒细胞归巢随后释放它们的颗粒状产物，由此促进炎症反应。以 B 细胞为靶标，进一步诱导免疫球蛋白生成。血清烟曲霉菌特异性 IgE 和 IgG 水平升高证实了这点，可作为诊断依据。[20][16]

真菌蛋白酶的释放启动了中性粒细胞炎症反应。这些蛋白酶与支气管上皮细胞和巨噬细胞作用，导致 IL-8（可募集中性粒细胞）的释放。它们的颗粒状产物，就像嗜酸性粒细胞的产物，使炎症反应持续存在。[16]炎症反应导致气道阻塞、黏液栓和中央大支气管扩张。

囊性纤维化患者中的 ABPA 炎症反应相同，其中 CFTR 突变是 ABPA 形成的独立危险因素。[21][22]具有囊性纤维化的遗传易感性的患者发生 ABPA，是由于烟曲霉菌特异性 Th2 CD4+ 淋巴细胞活性增强。与对曲霉菌敏感的变应性患者相比较，这种易感性导致 ABPA 患者发生更严重的变应性炎症反应：烟曲霉菌孢子被吸入支气管，它们在那里被黏液捕获定植，生长和形成菌丝体。烟曲霉菌 菌丝体释放变应原，它们由具有 HLA-DR2 或 HLA-DR5 的抗原呈递细胞加工，被呈递至支气管肺泡淋巴组织中的 T 细胞。对曲霉菌变应原的 T 淋巴细胞反应倾向于 Th2 CD4+ 细胞应答，伴有可促进炎症反应的细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 的合成和分泌。[23]

此外，小鼠模型证实 Th2 趋化因子胸腺和激活作用调节性趋化因子 (TARC) 和巨噬细胞衍生的趋化因子在 ABPA 中起作用。ABPA 患者中血清 TARC 水平显著升高。与 IgE 水平相比较，对 TARC 水平的监测可能更准确地预测囊性纤维化患者中 ABPA 的加重。在囊性纤维化和 ABPA 患者中，TARC 水平与烟曲霉菌和重组曲霉菌变应原 f4 的特异性 IgE 呈正相关。[24]

在临床上，发生 ABPA 的囊性纤维化患者的所有肺功能参数都显示最严重的恶化。ABPA 的发生，特别是在并发慢性铜绿假单胞菌感染的情况下，导致的气道狭窄、气体陷闭和小气道疾病均影响肺功能。[25]

分类

与曲霉菌属相关的超敏反应性呼吸功能障碍

  • 变应性支气管肺曲霉菌病

  • 变应性鼻窦炎

  • IgE 相关性哮喘

  • 过敏性肺炎。

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