病因学
在正常发育时，性发育受两个连续过程控制，首先是性别决定，然后是性别分化。性别决定是指双性潜能的性腺形成睾丸或卵巢，驱动因素是众多基因的顺序表达。性别分化是指由性腺激素作用于目标组织引起出现内部、外部身体特征。 
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 控制性别决定的不同阶段的基因示例；卵巢决定基因是正在研究的课题Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017 April [epub ahead of print]. [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 性别分化的示意图。术语：5α-还原酶 (5 alpha-reductase, 5α-R)、抗苗勒管激素 (anti-Müllerian hormone, AMH)、二氢睾酮 (dihydrotestosterone, DHT)Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017 April [epub ahead of print]. [Citation ends].
具有潜在遗传基础的多种疾病均可导致性发育障碍 (DSD)，表现为新生儿外阴性别不明。这些是由非典型的性别决定或性别分化造成的。在极少数情况下，母体男性化肿瘤可能导致 46,XX 胎儿发生男性化。
性染色体 DSD：
患者可能出现由减数分裂期或有丝分裂期性染色体增多或丢失或者由嵌合体（罕见）所致的外阴性别不明。45,X/46,XY 混合型性腺发育不全是由减数分裂后发生的错误，导致某个细胞系中 Y 染色体丢失所致。46,XX/46,XY 嵌合体是由两个受精卵融合而成。
46, XY DSD：
造成性腺发育不良的原因可能是多个参与睾丸发育的基因之一发生了突变。[8] 其中某些基因（例如性别决定区 Y [SRY]）的缺陷还会导致卵睾型 DSD。
雄激素生物合成障碍包括睾酮合成途径中基因的突变，这种缺陷可同时见于肾上腺和睾丸，如果这样，还会导致糖皮质激素和/或盐皮质激素缺乏（某些形式的先天性肾上腺皮质增生症 [CAH]），也可能只见于睾丸，从而仅导致睾酮的生物合成缺陷。例如，CYP17 突变导致的 17 α-羟化酶、20-22 裂解酶缺乏，HSD3B2 突变导致的 3 β-羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 缺乏，以及类固醇合成急性调控 (steroidogenic acute regulatory, StAR) 蛋白缺乏。这些均为常染色体隐性遗传性疾病。
部分性雄激素不敏感综合征是由 Xq11 上的雄激素受体基因发生突变所导致的，是一种 X 连锁隐性遗传疾病。[9]
先天性低促性腺激素性性腺功能减退症可能是由于几种基因缺陷中的一种，该疾病可单独存在或伴有其他垂体激素缺乏症。[10][11]
46, XX DSD：
在 95% 以上的病例中，外阴性别不明是由 21 羟化酶缺乏引起的经典型 CAH（染色体 6p21.3 上的 CYP21A2 基因）所造成的。它是一种常染色体隐性遗传疾病。46,XX DSD 的其他病因包括 11 β-羟化酶缺乏（染色体 8q21 上的 CYP11B1 基因）和 3 β-HSD 缺乏 (HSD3B2)。
卵睾型 DSD 可由多种基因缺陷导致，包括 SRY 基因易位至 X 染色体上或 SOX9 区的重复。[1]
病理生理学
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 46,XY 型性发育障碍情况下异常睾酮生成（红色）或睾酮作用（紫色）的精选示例。术语：3 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏 (3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency, 3β-HSD)、17 α-羟化酶缺乏 (17 alpha-hydroxylase deficiency, 17α-HSD)、17 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏 (17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency, 17β-HSD)、雄激素受体 (androgen receptor, AR)、完全雄激素不敏感 (complete androgen insensitivity, CAIS)、部分性雄激素不敏感 (partial androgen insensitivity, PAIS)Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017 April [epub ahead of print]. [Citation ends].性染色体 DSD 的一个示例是混合型性腺发育不全，其特点为性腺及体内生殖管道的不对称发育。存在一侧睾丸发育不全，因而导致该侧沃氏管发育不良，而另一侧为条纹性腺（卵巢）。外阴性别不明的程度因人而异。缺少 Y 染色体，因此缺少性别决定区 Y (SRY) 基因，因此造成睾丸发育不良，导致正常男性男性化所需睾酮不足。男性化的程度将取决于睾丸的功能。
在表现为生殖器模糊的 46, XY DSD 病例中，男性化的程度将由残存的睾丸功能、所合成的睾酮量、或雄激素不敏感的程度决定。
由 21 羟化酶缺乏导致先天性肾上腺皮质增生症的 46,XX DSD 病例，其男性化的程度取决于 21 羟化酶基因的残余活性。在 21 羟化酶活性完全缺乏时（两个等位基因均发生无效突变），皮质醇前体将被转移至雄激素合成，导致雄激素水平升高和男性化。这通常伴有盐耗。[12][Figure caption and citation for the preceding image starts]: 46,XY 型性发育障碍情况下异常睾酮生成（红色）或睾酮作用（紫色）的精选示例。术语：3 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏 (3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency, 3β-HSD)、17 α-羟化酶缺乏 (17 alpha-hydroxylase deficiency, 17α-HSD)、17 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏 (17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency, 17β-HSD)、雄激素受体 (androgen receptor, AR)、完全雄激素不敏感 (complete androgen insensitivity, CAIS)、部分性雄激素不敏感 (partial androgen insensitivity, PAIS)Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017 April [epub ahead of print]. [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 46,XX 性发育障碍病例雄激素过多原因的精选示例Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017 April [epub ahead of print]. [Citation ends].
分类
对于雌雄间体异常管控的共识声明[2]
性染色体 DSD：核型并非典型的 46, XX 或 46, XY。
46, XY DSD：染色体性别为男性，而DSD 由以下因素造成：
睾丸发育缺陷
雄激素合成或作用障碍
生殖器发育缺陷相关的综合征，包括泄殖腔异常、其他遗传综合征、无睾丸综合征以及先天性低促性腺素型性功能减退症。
46, XX DSD：染色体性别为女性，而DSD 由以下因素造成：
卵巢发育缺陷
导致雄激素高水平的疾病；先天性肾上腺增生为目前已知的最常见的原因
苗勒管（发育不全或不良）、子宫或阴道的异常。
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