诊断步骤
对外阴性别不明新生儿的诊治需要由儿科亚专业医师所组成的多学科团队参与。[15] 这通常包括儿科内分泌医师、遗传学家、泌尿科或普外科医师、心理学家/精神科医师以及新生儿科医师。与患者家人的持续沟通非常重要，与初级医疗保健医师进行沟通也很有必要。[16] 在对外阴性别不明的新生儿进行诊断性评估时应遵循以下理念： [1][17]
性别决定。只有在评估完成后才能对患儿进行性别决定。应将患儿称为“婴儿”，而不是“男孩”或“女孩”。应建议其家属在决定性别之后再给患儿起名字。即使基础遗传或内分泌诊断不明显，也可以决定性别。[18]
在初始评估和检查之后，应在一家拥有对外阴性别不明新生儿有多学科评估能力的中心评估患儿。
理想情况下，由团队中的一位专业人员（通常是儿科内分泌医师）主导与家属的讨论。征得父母同意，从而汇总讨论初步检查结果，而不是在每次结果出来时通知他们，做到这一点很重要，因为父母可能过分在意核型或睾酮水平的结果，而不能结合其他检查结果来正确看待这些结果。[18]
必须理解并尊重患儿父母的需求、背景、文化和期望。要消除患儿父母的担忧，告知他们 DSD 患儿能够正常生活，并正常发挥社会功能。有关性别决定的决策由 DSD 多学科团队与患儿双亲共同作出。双方要商定出院管理计划。告知父母预期的性发育也很重要，因为这有助于及早预测问题。[18]
病史
询问家族史可能发现具有类似问题的家族成员，提示是常染色体隐性或 X 连锁遗传。这包括询问以下情况：亲缘关系、生殖器手术、不孕、妊娠期母体男性化（例如嗓音改变或多毛症）、女性青春期男性化（5 α-还原酶缺乏）或其他患儿出生时外阴性别不明。家族成员在新生儿期出现不明原因的死亡可能提示与肾上腺功能不全相关的未诊断 DSD。
外阴性别不明的大部分遗传病因为常染色体隐性遗传疾病，例如先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)、5α-还原酶缺乏和睾酮生物合成缺陷等。X 染色体连锁隐性遗传可提示雄激素不敏感（雄激素受体基因位于 X 染色体上）。采集产前病史时应询问母亲孕期有无雄激素暴露或接受过药物治疗以及有无男性化的体征。
体格检查
尽管不同的疾病可能有类似的体格检查发现，但体格检查的某些方面经常很重要，它们将有助于指导初始检查。
一般检查：由于某些病因所致的 DSD 与肾上腺功能不全有关，因此必须确认生命体征（血压、毛细血管再充盈和心率）和血糖正常，并安排适当的监测。畸形和/或其他先天异常可能提示包含外阴性别不明的综合征（如 Smith-Lemli-Opitz 综合征）。
性腺：如果存在一个或两个性腺，则可排除继发于 21 羟化酶缺乏的 46,XX DSD。极少情况下，46,XX 卵睾型 DSD 可能表现为腹股沟性腺。存在两个性腺更可能是由 46,XY DSD 引起的。仅有一个可触及的性腺也可能提示混合型性腺发育不全的诊断。
阴茎长度：对于足月男婴，正常的阴茎伸展长度为 2.5 cm 至 4.5 cm；对于足月女婴，正常阴蒂长度为 0.2 cm 至 0.85 cm（种族之间存在差异）。[18]
21 羟化酶缺乏所导致的 46,XX DSD 新生儿可能有色素较深的阴唇阴囊褶皱。
外部男性化评分可能是临床检查的一种有用辅助工具，作为当地临床医生的一种指导。[19][20]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 外部男性化评分Created by the BMJ Knowledge Centre based on Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017 April [epub ahead of print]. [Citation ends].尿道开口：尿道开口不在阴茎顶端时即为尿道下裂。尿道下裂伴随阴囊分离或未降睾丸可能提示潜在的 DSD。若尿道开口位于阴茎的基部，则可能是男性化女性的尿道窦。此时，尿道和阴道开口在体内相连，并通过一个共同的开口在会阴处形成出口。
需要注意的其他体征包括：[18]
中线缺陷（例如腭裂）
过度色素沉着（例如乳晕色素沉着）
心脏或骨骼异常。
主要临床表现
表型为男婴双侧无法触及性腺
存在外部男性表型但双侧无法触及性腺的新生儿实际上可能具有 46,XX 核型，且由于子宫内雄激素分泌过多而出现阴蒂增大。在排除由 21 羟化酶缺乏症引起的先天性肾上腺皮质增生症之前，这些婴儿不应出院。
表型为女婴的腹股沟疝
新生儿仍可能具有潜在的 46,XY 核型，这种表现可能见于完全雄激素不敏感、17 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏和 5α-还原酶缺乏等疾病。
非对称性生殖器
性染色体嵌合体（例如 45,X/46,XY）可能导致生殖器不对称。在腹腔镜检查时，通常发现条纹性腺和单角子宫位于已下降或可触及性腺的对侧。
小阴茎
对于足月男婴，正常的伸展阴茎长度为 2.5 cm 至 4.5 cm。[18] 足月男婴的阴茎长度小于 2.5 cm 则视为异常，尤其当同时存在未降睾丸或其他异常时。[18] 不同种族群体的正常阴茎大小存在差异。
早产男婴的阴茎长度较短，应将其长度绘制在早产男婴的百分位数图上。[21]
睾酮生物合成或睾酮作用异常（例如部分性雄激素不敏感和 5 α-还原酶缺乏）可能导致阴茎短小。
阴蒂肥大
对于足月女婴，正常阴蒂长度为 0.2 cm 至 0.85 cm，种族之间存在差异。[18] 21 羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺皮质增生症是阴蒂肥大最常见的原因。
尿道下裂
重度尿道下裂可能与外阴性别不明有关。在重度尿道下裂病例中，40% 的病例可能具有潜在的遗传原因，包括部分性雄激素不敏感和 5α-还原酶缺乏。[19] 患有尿道下裂且性腺无法触及的新生儿患有因 21 羟化酶缺乏引起的先天性肾上腺皮质增生症 (CAH)，除非证明有其他诊断。
针对外阴性别不明患者的诊疗方法
在进行详细的病史采集和体格检查（必须包括对性腺的触诊）后，下一步是安排特定的检查。首次就诊时，应进行定期电解质检查、喂养前血糖水平检测和定期血压监测。应申请进行紧急染色体分析（核型），出生后 48 小时内进行影像检查，48 小时后检查激素。对于无法触及性腺的患者，应在出生 48 小时后检查 17-羟孕酮和其他激素。超声有助于确定子宫（苗勒管结构）和肾上腺是否存在以及性腺的形态。还应检查尿蛋白/肌酐比值。
染色体分析
为评估嵌合体，初次评估时应分析至少 30 个分裂中期细胞。结果通常可以在 72 小时内获得。正式核型分析可能需要很多天才能完成，通过申请性别决定区 Y (sex-determining region Y, SRY) 基因的紧急荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridisation, FISH) 或定量聚合酶链反应 (polymerase chain reaction, PCR) 可更快获得结果。考虑某种特定的诊断时，可进行其他的遗传学检查。[5]
影像学检查
盆腔和腹部超声扫描 (ultrasound scan, USS) 用于确定子宫（苗勒管结构）是否存在。母体雌激素可增强出生后最初几周内婴儿子宫在超声检查时的可见性。超声检查经常无法显示卵巢和输卵管。超声扫描还可用于检查肾脏解剖结构、肾上腺解剖结构（因为新生儿期肾上腺相对较大）、性腺位置和形态。[22]
激素检查
这些检查通常在出生 48 小时后进行。虽然外阴性别不明的某些临床表现提示某些诊断可能性更大，但临床医生要意识到，只靠临床检查无法确诊，因为很多 DSD 具有多变的临床表现。
无可触及的性腺
如果无法触及性腺，必须排除 21 羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生症，因为它是最可能的诊断。
应检查 17 羟孕酮 (17-OHP) 的水平，它在 21 羟化酶缺乏时显著升高。
应检查电解质并密切监测，因为盐耗的发生可能需要几天时间，21 羟化酶缺乏时通常见于出生后第二周。肾素和醛固酮的测定将有助于评估盐皮质激素的活性。
若疑似 CAH，而 17-羟孕酮水平并无显著升高，则应进一步评估肾上腺素前体，以寻找更为罕见的 CAH 病因，包括检测 11 去氧皮质醇和 11 脱氧皮质酮，以排除 11 β-羟化酶缺乏症。此时，检测尿液类固醇是有帮助的。
性腺可触及
睾酮与二氢睾酮 (DHT)：睾酮与二氢睾酮的比值较高提示 5-α-还原酶缺乏。如果睾酮/雄烯二酮比值低，则提示 17 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏。
黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)：这两项有助于评估下丘脑-垂体-性腺轴。出生后第一周内水平较低并不一定提示低促性腺激素性性腺功能减退症；而在 2 至 4 月龄 LH 与 FSH 水平生理性升高时进行评估可能更具提示性。
促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激试验：该试验用于特定病例，目的是检查某些类型 DSD 患者的糖皮质激素合成异常。
人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotrophin, hCG) 刺激试验：该试验可评估睾丸间质细胞对 hCG（一种 LH 受体类似物）的反应能力以及产生睾酮的能力。hCG 刺激后睾酮与二氢睾酮的比值用于确定是否存在 5 α-还原酶缺乏。hCG 刺激试验还可以识别睾酮生物合成途径的阻滞，例如 17 β-羟基类固醇脱氢酶缺乏，此时睾酮与雄烯二酮的比值较低。
苗勒管抑制物质 (mullerian-inhibiting substance, MIS) 或抗苗勒管激素 (anti-mullerian hormone, AMH)：MIS 现在一般称为 AMH。它可用于评估 46,XY DSD 疑似患儿和染色体型 DSD 患儿的睾丸（Sertoli 细胞）功能。MIS 水平与年龄和性别有关。
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