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病因学

额颞叶痴呆起源于大脑额叶或颞叶的局灶性神经退行性变。Zuid-Holland 流行病学研究报告约 43% 的病例都有阳性家族史。[2] 致病性突变首先见于微管相关蛋白tau（MAPT）基因[16][17] 与颗粒蛋白前体（PGRN）基因，[18][19] 这两个突变都位于 17 号染色体。在一个较大的丹麦裔家族中，还发现了位于 3 号染色体 CHMP2B 基因上的突变，[20] 以及包涵体肌病伴骨和额颞叶痴呆的 Paget 病中的 9 号染色体 VCP 基因突变（罕见遗传模式）。[21] 目前为止，FTDs中无其他非遗传性病因。 一项研究显示，在225例FTD中，约10%符合常染色体显性遗传，其中行为形式最具遗传性，但（MAPT与PGRN基因中）已知突变占不足20%的病例。[22] 该资料与其他研究一致，[23][24] 尽管另一项检核资料表明常染色体显性FTD含已知突变的比例高达26%。[25] 对 FTD 与肌萎缩侧索硬化受累的家庭进行的调查发现了与第 9 号染色体中基因的关联性。它被证实为非编码区的扩展重复，当出现在家族性肌萎缩侧索硬化中时，它通常与 FTD 家族史有关。[26][27]

病理生理学

诊断主要依靠脑组织病理检查，发现神经损伤类型及特征性神经元内及胶质细胞包涵体。目前临床上已采用了 FTD 病理学诊断的正式标准。[28] 通常情况下，医生会通过 FTD 的特征性神经病理学特征对其进行分类。其中一大类是由 tau 蛋白病变 (FTD-tau) 组成的，经显微镜检查可观察到由微管蛋白 tau 组成的神经元内和神经胶质包涵体。另一大类通常被称为泛素阳性 FTD (FTD-ubiquitin, FTD-U)，其特征是细胞质和包核内的包涵体对泛素具有免疫反应性（对 tau 蛋白呈阴性）。已经发现 FTD-U 与 PGRN 的基因突变有关，随后在非泛素化包涵体内发现 TAR-DNA 结合蛋白 (TAR-DNA binding protein, TDP) -43，这是一种转录调节蛋白。[29] FTD-U惯例被称为TDP-43蛋白病变。 从MAPT或PGRN基因突变发展至临床特征及包涵体形成的步骤在临床上仍不太了解。 Tau病变可能产生自微管稳定性及轴突运输中断，而TDP-43蛋白病变可能产生自神经元转录机制中断。

但是，FTD的分子病理生理学不应被孤立考虑；现有大量的社会神经科学方面的研究有助于理解FTD中的症状形成。[30]

分类

额颞叶退化Neary标准[5]

已知 FTD 具有三种行为表现，包括：情感淡漠、抑制性人格、刻板行为。这些行为类型可能重叠，并且也是最常出现的行为类型，与前脑半球局灶性萎缩有关。令人困惑的是，FTD 疾病谱系包括语义性痴呆（一种由颞叶双侧萎缩引发的概念知识障碍且与泛素组织病理学有关）及进行性非流畅型失语症（一种由左半球语言区萎缩引发的表达语言障碍，并且可能与 tau 蛋白或泛素组织病理学有关）。

应用最广泛的临床分类系统将‘行为FTD’（主要表征为人格及社会行为粗化）与‘原发性进行性失语症’区分开来，包括为非流畅型失语症（语音流畅性、语法及句法进行性丧失）及语义性失语症（词语及目标知识进行性丧失，语音流畅性保留）。[5]

FTD 伴有或不伴有帕金森综合征

另一种常见的分类方式将FTD伴震颤麻痹与无震颤麻痹表征的FTD进行区分。 后者包括表现为运动神经元特征的患者。

tau 蛋白病和 TAR-DNA 结合蛋白 (TAR-DNA binding protein,TDP)-43 蛋白病

专家已经开始强调tau病变与TDP-43蛋白病变之间的区别，主要依据为临床特征与神经病理发现之间的相关性。[6]

针对行为异常FTD的国际统一标准[7]

国际行为变异型 FTD 标准联合会已制定了修订版的行为变异型 FTD (behavioural variant FTD, bvFTD) 的诊断指南。这些标准应用于早期发作型痴呆患者时，显示出了极高的敏感性和特异性，[7] 并且为专业研究人员和全科临床医师提供了一种有用的诊断工具。[8][9]

I.神经退行性疾病

需存在下述症状才可满足bvFTD标准：

  • A.通过观察或（由知识渊博的信息提供者提供的）既往史呈现出行为和/或认知功能的进行性退化。

II. 可能的 bvFTD

应存在三种下述行为/认知症状（A-F）以满足标准。 确定要求症状为持续性或复发性而非单发或罕见事件。

  • A.早期*行为去抑制（应存在下述症状[A.1-A.3]中的一种）：

    • A.1.社交不合理行为

    • A.2. 行为不当或缺乏礼仪

    • A.3. 冲动、鲁莽或粗心行为

  • B.早期冷漠或惰性（应存在下述症状[B.1-B.2]中的一种）：

    • B.1. 冷漠

    • B.2. 迟钝

  • C.早期同情或移情丧失（应存在下述症状[C.1-C.2]中的一种）：

    • C.1. 对他人需求与感受的反应减弱

    • C.2. 社交兴趣、人际关系或个人情感减少

  • D.早期持续性、刻板或强迫/仪式行为（应存在下述症状[D.1-D.3]中的一种）：

    • D.1. 简单重复动作

    • D.2. 复合、强迫或仪式行为

    • D.3. 言语刻板

  • E.过度口头表达与饮食改变（应存在下述症状[E.1-E.3]中的一种）：

    • E.1. 食物偏好改变

    • E.2. 暴食、酒精或烟草摄入增加

    • E.3. 口腔探知或摄入不可食用物品

  • F.神经心理学情况：执行/生产缺陷伴记忆力与视觉空间功能相对贫乏（应存在下述症状[F.1-F.3]中的一种）：

    • F.1. 执行任务缺陷

    • F.2. 相对较轻的情景记忆障碍

    • F.3. 视觉空间技能相对不足。

III. 极有可能的 bvFTD

应存在下述所有症状（A-C）以满足标准。

  • A.满足可能bvFTD标准

  • B. 出现显著的功能下降（由看护者报告，或由临床痴呆评定量表或功能活动问卷评分证实）

  • C.成像结果与bvFTD一致（必须存在下述[C.1-C.2]中的一项）：

    • C.1. MRI或CT显示额叶和/或前颞叶萎缩

    • C.2. PET 或单光子发射计算机断层显示额叶和 (或) 前颞叶低灌注或低代谢

IV. 行为变异型 FTD 伴确定性额颞叶变性 (frontotemporal lobe degeneration, FTLD) 病理改变

应存在标准A与标准B/C以满足标准。

  • A.满足可能或较大可能的bvFTD标准

  • B.活检或尸检发现FTLD的组织病理检查证据

  • C.存在已知的病理性突变。

V.bvFTD排除标准

对于任何bvFTD诊断标准A与B应均为阴性。 而针对可能bvFTD，标准C可为阳性，但针对较大可能的bvFTD，标准C必须为阴性。

  • A.可通过其他非退行性神经系统障碍或医学障碍更好地解释缺陷模式。

  • B.行为紊乱可通过精神病学诊断进行更好说明

  • C.生物标记物高度提示阿尔兹海默病或其它神经系统退行性疾病。

*作为一项通用指南，‘早期’指示前3年内的症状呈现。

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