BMJ Best Practice

诊断步骤

溶酶体贮积病（LSD）在临床上表现为各种各样的障碍，因此鉴别诊断量非常巨大。 不同的LSD之间非常容易混淆；因此在早期阶段就医非常重要。

现在很多LSD可以治疗，因此早期干预的必要性越来越受到重视，以防止发生严重的器官损伤。 延误诊断是所有LSD的一个显著问题。 在有相关临床症状表明是LSD时，应当考虑将其诊断为LSD。 LSD是遗传性疾病，因此应当详细采集家族史。 如果要进行家族筛选，应当寻求临床遗传学家的帮助。

病史和体格检查

应当将临床和实验诊断结合起来，在有相关的临床症状表明是某种LSD时，应当考虑LSD的可能性。

Gaucher 病

  • 1型高歇氏病通常出现在成人中，表现为血小板减少和/或脾肿大。 这在德系犹太人中更常见。

  • 新生儿高歇氏病（ 2 型重度，急性神经元性疾病）通常表现为生长发育落后、喂食困难、肝脾肿大、皮肤异常、癫痫发作以及严重的中枢神经系统疾病；这些患者通常在出生后的最初数个月内死亡。

  • 3型（慢性神经元疾病）主要发生在10岁至20岁之间，表现为眼运动障碍、肝脾肿大、以及骨痛。 还可能出现癫痫、白内障、心脏瓣膜疾病，以及关节挛缩和抑郁。[16][30]1型高歇氏病中骨骼MRI显示广泛的底物骨骼沉积，与坏死和骨梗死有关。 有股骨头的缺血性坏死（箭头所指）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 1型高歇氏病中骨骼MRI显示广泛的底物骨骼沉积，与坏死和骨梗死有关。 有股骨头的缺血性坏死（箭头所指）来自Atul B. Mehta教授的个人收藏 [Citation ends].

  • 帕金森症可能与成人高歇氏病联合发生。

  • 可能会有非特异性反复呼吸道感染的病史。

  • 眼球运动障碍（例如水平扫视起始延迟）在婴儿病患中很常见。

Fabry 病

  • 通常不能在童年阶段诊断出来。

  • 典型表现特征包括肢体燃烧般疼痛、发热、腹痛、腹泻。[13][14][31] 它可能出现在成年后，表现为短暂性脑缺血发作或中风、心脏扩大（肥厚性心肌病）和慢性肾功能衰竭。

  • 可能发生角膜浑浊、白内障、高血压、甲状腺功能减退、瓣膜性心脏病、听觉障碍/突发性耳聋和抑郁[9] 也可见皮肤病变 法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）侧面，（B）生殖器，（C）肚脐，（D）后腰，（E）脚趾[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）侧面，（B）生殖器，（C）肚脐，（D）后腰，（E）脚趾Orteu CH, Jansen T, Lidove O, et al. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry Outcome Survey. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):331-7；获准使用 [Citation ends].法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）手掌，（B）嘴唇，（C）唇黏膜[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）手掌，（B）嘴唇，（C）唇黏膜Orteu CH, Jansen T, Lidove O, et al. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry Outcome Survey. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):331-7；获准使用 [Citation ends].

  • 该症状在杂合女性中经常（>75%的病例）发生。[27][32][33][34][35]

黏多糖贮积症（MPS I型，II型和其他MPS的严重类型）

  • MPS通常出现在新生儿期或在婴儿/儿童早期，表现为面部异常、头围大、脑积水、舌头增大、肝脾肿大，骨发育障碍和脊柱畸形（包括驼背）、角膜湿润、神经发育延迟、关节畸形和发育不良。[5][36]

  • 也会出现心脏瓣膜异常、呼吸急促、呼吸和吞咽困难。[37] 认知损害很常见。

  • MPS也会出现反复无免疫力胎儿水肿。[1]

  • 可能会有非特异性反复呼吸道感染的病史。

  • 减毒变异出现的要晚一些（通常是5到15岁），但可能存在于大于30岁的患者身上，症状为关节畸形、腕管综合征、肝脾肿大、压缩神经病变、心脏和肺部疾病，以及听力障碍/突然性耳聋。

Pompe 病

  • 也被称为糖原贮积病II型，典型的婴儿型出现在生命的最初几周或几个月，表现为喂养困难、发育不良、肌张力减退、心脏扩大与心电图异常和肥厚性心肌病的超声心动图改变。[38][39][40]

  • 可能发生舌头肿大、肝肿大和听力障碍。

  • 不进行特定治疗，通常在出生一年之内死亡。

  • Pompe 病的典型特征是易疲劳性，发现于所有年龄段（例如，婴儿期喂养困难，童年体育成绩差，在成年后呼吸困难、跌倒、爬楼梯困难）。

  • 可能会有非特异性反复呼吸道感染的病史。

  • 较晚发作的减毒变异体在10到20岁开始出现病症（也可能直到>30岁），表现为骨骼肌功能障碍的症状：爬楼梯以及从坐/躺的位置起来困难、呼吸困难、疲劳、关节挛缩和抑郁。[41]

Niemann-Pick 病

  • 表现取决于类型：肝脾肿大见于A型，B型，C型，神经发育延迟见于A型；进行性痴呆和共济失调或步态障碍见于C型。

  • 青壮年中的精神病、共济失调、肌张力障碍和昏倒可能表现为C型中的神经退行性特征。

  • 眼球运动障碍，例如垂直凝视麻痹在C型中很常见。

  • A型在德系犹太人中更常见。

泰-萨二氏病

  • 在婴儿身上发作表现为听觉过敏和樱桃红斑。

  • 在青少年中发病表现为视神经萎缩（色素性视网膜炎）、进行性痴呆、共济失调或步态障碍、生长不良、关节挛缩和抑郁。

  • 青壮年中的精神病、共济失调、肌张力障碍和昏倒可能表现为神经退行性特征。

  • 眼球运动障碍，例如垂直凝视麻痹很常见。

  • 这在德系犹太人中更常见。

通过测试特定酶的活性或者基因测序和家系研究来确诊。 通常适合让通晓数门知识的人来诊断和筛选；但是如果有任何的怀疑，建议及早就医进行特异性诊断或排除LSD。

酶的测定

这是大多数LSD调查的关键。 需要测定单个酶（例如，如果怀疑是高歇氏病需测定葡糖脑苷脂酶），或者一组酶（例如，筛选MPS障碍要求测定白细胞酶）。 在伴X遗传的LSD中（例如，法布瑞氏症， MPS II），杂合体女性的测定值往往临近边界，因为她们大约有一半细胞是正常的。 同样重要的是测定血浆酶活性以及白细胞活性，因为一些与干扰酶输出有关的突变会使具有正常白细胞活性的血浆活性降低。 应该由会诊医生和可信任的实验室完成，因为测定技术复杂而且要不断做出改进（如改进庞普氏病的诊断）。[42] 实验室诊断MPS VI的指南现在是可用的。[43] 这些指南方针建议，在确诊MPS VI时，谨慎使用单独尿氨基葡聚糖（GAG）分析，并确认酶活性分析是诊断的一个关键组成部分。

底物水平

在一种酶缺乏症中会检测到相应的底物水平加增。 因此，尿氨基葡聚糖在MPS障碍中会升高，尿寡糖在GM1和GM2神经节苷脂贮积病中会升高。[44] 在法布雷氏病中，尿球形三酰神经酰胺 (Gb3) 水平升高。 在庞培氏病中，尿 Glc4 和血浆中的 Hex4 水平升高。[45] 在高歇氏病中，血浆葡萄糖神经酰胺水平升高。

DNA 分析

基因检查能够确诊大多数溶酶体贮积症。在高歇氏病中，德系犹太人中有 6 种常见突变和少数其他频发突变，因此可使用诊断试剂盒，通过聚合酶链反应 (PCR) 检测常见基因突变。通常只对一个突变等位基因进行检测；因此，应当考虑临床表现以区分携带者和患者。法布瑞氏症中，受累最典型的男性患者具有“个体特有的”基因突变（通常只存在于小群体的罕见突变），通常为无义突变（与酶缺乏相关）。在 Pompe 病、MPS 障碍以及大多数其他溶酶体贮积病中，针对每种疾病都有大量的基因突变被报道，但是通常有一些频发突变在某些群体中比在其他群体中更常见。

DNA结果需要根据酶活性的详细临床资料和数据来考虑。

一些突变有多态性，可能与疾病无关。 许多PCR测试仅能发现常见的突变；“私有的”突变仅能通过科研实验室的序列分析检测到。

变性高压液相色谱法能快速检测单碱基突变。

伴x遗传疾病的携带者只能通过DNA分析才能可靠地检测到。

并不是所有的突变都进行了分析，而且一些疾病只能去专业实验室诊断；在设计和执行这些罕见疾病的诊断策略时咨询专家中心是很有必要的。

全血计数

贫血可能是多病因的：由慢性病、肾功能损害、进食困难、或者骨髓移植造成的。

白细胞减少通常是由于脾肿大造成的。可能在白细胞中发现异常内含物：例如，在 Pompe 病中发现过碘酸-希夫 (PAS) 反应阳性的淋巴细胞；在泰-萨二氏病患者的血液/骨髓中发现异常白细胞。

虽然可能会有血小板功能被干扰（例如在赫曼斯基-普德拉克综合征中），血小板减少症通常是由于脾肿大引起。

心电图与超声心动图

对于婴儿Pompe 病、成人法布瑞氏症、及许多新生儿MPS障碍的心脏评估来说，心电图和超声心动是必不可少的。 这些患者的检查结果将显示心腔增大、瓣膜异常和功能缺陷。

肺功能检查

这些在A型和B型尼曼-皮克症的严重性评估中是至关重要的。 肺功能异常与气道阻塞、气体转移缺陷将在这些患者中检测到。

眼科检查

黄斑“樱桃斑病”和视神经萎缩或者色素性视网膜炎都见于泰-萨二氏病。 角膜浑浊可见于MPS障碍、法布瑞氏症、和一些高歇氏病中。 典型白内障见于有视网膜血管扭曲的法布瑞氏症。 白内障也可见于高歇氏病、MPS障碍和其他的LSD中。

受累组织的活检

这应该只在低创检测进行之后考虑。 一个增大的和/或功能失调的器官（如肝、肾、心脏）的组织活检可以显示底物水平增加，常与细胞肿胀有关。

骨髓活检通常在检测肝脾肿大时进行，可能显示出特异性存储细胞如高歇氏病中装载底物的巨噬细胞。 受累组织的电镜检查可显示溶酶体损伤的典型改变。 在许多LSD中肌肉活检是很实用的诊断方法（例如，晚发性的庞普氏病，但表观可能是正常的）；皮肤活检往往受到青睐，因为相对来说它是非侵入性的而且离体培养皮肤成纤维细胞对于酶活性测定有用。 哪种组织活检合适由会诊医师决定。骨髓涂片显示出一个典型的高歇氏细胞。 这是一个摄取了细胞材料的巨噬细胞；未降解的底物（葡糖基神经酰胺）在溶酶体内积累[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 骨髓涂片显示出一个典型的高歇氏细胞。 这是一个摄取了细胞材料的巨噬细胞；未降解的底物（葡糖基神经酰胺）在溶酶体内积累来自Atul B. Mehta教授的个人收藏 [Citation ends].法布瑞氏症患者的肺上皮细胞组织切片的电子显微镜图像显示出溶酶体底物的沉积特征，形成“斑马体”：放大 8000 倍，（B）放大 62,500 倍[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 法布瑞氏症患者的肺上皮细胞组织切片的电子显微镜图像显示出溶酶体底物的沉积特征，形成“斑马体”：放大 8000 倍，（B）放大 62,500 倍Kelly MM、Leigh R、McKenzie R, et al. Induced sputum examination: diagnosis of pulmonary involvement in Fabry's disease. Thorax. 2000 Aug;55(8):720-1；获准使用 [Citation ends].

影像学检查

LSD 为多样化的多系统疾病，不同形式的影像学检查非常重要且有意义。例如，在高歇氏病中，用计算机体层成像 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 进行器官体积测量和骨骼评估；在法布瑞氏症中，采用超声心动图、超声或者核磁共振成像来评估心脏、肾脏和大脑；在 MPS 障碍中使用 CT 和 X 线检查来评估交通性脑积水、寰枢椎发育不良，以及脊髓/脊椎异常。1型高歇氏病中骨骼MRI显示广泛的底物骨骼沉积，与坏死和骨梗死有关。 有股骨头的缺血性坏死（箭头所指）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 1型高歇氏病中骨骼MRI显示广泛的底物骨骼沉积，与坏死和骨梗死有关。 有股骨头的缺血性坏死（箭头所指）来自Atul B. Mehta教授的个人收藏 [Citation ends].

阴性检测结果的意义

早期咨询转诊是必要的。临床医生应与实验室保持密切联系，并确保样品快速到达实验室，以避免腐蚀和可能的假阴性判断。一些检测正在完善（例如，针对 Pompe 病的检测）;[29] 一些 DNA/酶检测只能通过转诊至国际研究实验室进行。神经鞘脂激活蛋白或激活蛋白 C 的缺乏可能导致类似于 LSD 的临床表型，并且可能构成高歇氏病和异染性脑白质营养不良的基础。[1]

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