BMJ Best Practice

治疗步骤

溶酶体贮积症（LSD）是一组高度多样化的疾病。 初始治疗是普遍且受到支持的。 因为这些是多系统疾病，所以一个多学科的方法是至关重要的；个别患者的治疗可能需要许多不同医师的参与。 建议专家中心早期介入，而且治疗应该和中心协调。 对于许多患者是没有具体疗法的（例如，新生儿2型高歇氏病），这时缓和可能是最好的办法。

在 LSD 的治疗方面已有诸多进展，[4] 而且专科中心可提供最新进展的诊疗建议。许多治疗方法（如酶替代疗法 [enzyme replacement therapy, ERT]）价格昂贵，而且只有经验丰富的医生才能开具此类处方。已为数种 LSD 确定了酶替代疗法；在欧洲，患者在家即可使用 ERT 治疗高歇氏病、法布瑞氏症、Pompe 病、黏多糖贮积症 (mucopolysaccharidosis, MPS) I 型和 II 型。

物理治疗师、职业治疗师、临床护士主任医生、心理学家、教师、和社会工作者都是扩充多学科小组的合适成员。

高歇氏病

1 型高歇氏病

  • 轻度受累人群（例如，血红蛋白正常，血小板＞100×10^9/L，极轻度肝脾肿大，磁共振成像 [MRI] 未显示骨损伤）需进行观察，但可能不需要特定治疗。

  • 脾切除术应避免；这将提高血液计数，但易诱发更为严重的长期骨病和肺动脉高压。

  • 可能有骨骼疾病导致的骨疼痛、骨折；骨科手术可能需要治疗受累关节

  • 血液系统恶性肿瘤在成人中增加的发生率应该被监测：特别是骨髓瘤，但也有其他的，如非霍奇金淋巴瘤等。

  • 帕金森病和肝硬化是其他需要监控和治疗的长期并发症。

  • ERT疗法用于临床已经超过15年了。 无症状的患者不需要治疗。 然而，所有高歇氏病的儿童，以及血细胞计数显著减少（比如，Hb水平＜100g/L[10g/dL]、血小板＜100×10^9/L）、器官显著增大（如，脾脏大小＞10x正常）、在核磁共振中显示的骨骼疾病和/或其他任何器官损伤（如，肺损伤的证据）的成人应当考虑ERT疗法。 已证明 ERT 对改善血液学的异常、骨疼痛、减少肝脏和脾脏的大小有益。 骨骼密度、肺功能和生活质量也会得到改善。[52][53][54] 新型ERT已经开发出来，现在可用于1型高歇氏病；例如， 阿葡糖苷酶α（velaglucerase alfa）[55][56][57][58] 以及他利西酶 α (taligluceras-α)。

  • 底物减少疗法（SRT）已被证明可以改善贫血，血小板减少，肝、脾肿大，骨质疏松症。[59] SRT 为口服疗法，可用于无法耐受 ERT 或有静脉通路建立困难的患者。[59][60][61][62][63]

  • 干细胞移植过去已经完成，但ERT更安全。[64]

2 型高歇氏病

  • 急性神经元病变性2型高歇氏病只能进行支持性治疗，因为过早死亡是很常见的。

  • 这种疾病的并发症有癫痫、神经发育延迟和眼球运动障碍，这些需要作为疾病处理的一部分考虑。

  • 2型高歇氏病基本上是无法治愈的。

  • 酶替代疗法无效

3型高歇氏病

  • 眼球运动障碍、神经发育延迟和骨骼疾病是这种疾病的并发症。

  • 通常影响儿童和年轻人，ERT对疾病累及的内脏和骨骼效果良好，但不会改善神经系统的临床表现，因为ERT无法穿过血脑屏障。[65][66]

Fabry 病

这种多系统疾病的管理方面有大量的常规支持

  • 加巴喷丁和普瑞巴林适用于缓解神经性疼痛。 卡马西平也被广泛使用。 非甾体抗炎药应该谨慎使用，因为这些患者常常有肾病。

  • 皮肤损伤可能需要整容手术和激光治疗。 法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）侧面，（B）生殖器，（C）肚脐，（D）后腰，（E）脚趾[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）侧面，（B）生殖器，（C）肚脐，（D）后腰，（E）脚趾Orteu CH, Jansen T, Lidove O, et al. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry Outcome Survey. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):331-7；获准使用 [Citation ends].法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）手掌，（B）嘴唇，（C）唇黏膜[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 法布瑞氏症的皮肤损伤：（A）手掌，（B）嘴唇，（C）唇黏膜Orteu CH, Jansen T, Lidove O, et al. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry Outcome Survey. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):331-7；获准使用 [Citation ends].

  • 应定期监测血压和蛋白尿，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂进行早期干预。[67]

  • 心脏检查是必要的；心律失常的早期识别是非常重要的。 手术包括插入起搏器、隔切除术、瓣膜置换、甚至心脏移植都应该被考虑[68]

  • 卒中和短暂性脑缺血发作需要进行仔细的神经系统评估以及给予预防性抗血栓治疗（如小剂量阿司匹林）。

  • 胃肠评估、对症治疗和内窥镜检查可能都需要用来排除相关疾病。[69]

  • 抑郁症在法布瑞氏症中是常见的；在可能的情况下家族应该一起去就诊。 咨询是必要的。

  • 耳聋极有可能。

使用 ERT 或分子伴侣疗法进行特异性治疗

  • 通过随机和盲法临床研究评估α和β半乳糖苷酶，[70][71] 结果构成了产品许可、安全性演示和有效性（1级数据）的基础。 已有几项来自单个中心的研究，[72] IV 期临床试验数据，[73] 和注册研究数据[74][75] 进一步证实了心肾结局的改善，疼痛的缓解和生活质量的提高，以及胃肠道症状的改善。儿童使用本产品是安全的，且男性和女性获益相同。ERT 在男性中产生了抗体，但这对治疗效果的影响是未知的。女性未产生抗体，可能因为她们的基因是杂合性的，并且拥有循环酶。

  • 诊断和治疗指南是可用的，并定期更新。[76][77][78][79][80] 人们普遍同意，ERT可以减缓肾脏和心脏器官损伤的进程，但这些器官可能不会恢复正常功能。 男性一出现症状应尽可能早的接受治疗，女性如果其症状对支持性治疗措施没有反应，应该考虑接受治疗。[35] 所有法布瑞氏症和器官损伤患者，应该使用ERT。 α和β半乳糖苷酶通常被认为是同等效力的。[81][82][83] 一篇 Cochrane 评价得出结论，ERT 联合 α 或 β 半乳糖苷酶对法布瑞氏症疾病进展的影响有限。[79]

  • 米加司他 (migalastat) 是一种口服分子伴侣，可增加内源性 α-半乳糖苷酶 A 酶在有易感型基因突变患者中的活性。临床试验已证明该疗法在伴有易感型基因突变的患者中的安全性和实用性，目前该疗法已获得许可，并可在美国、欧洲、加拿大、日本和其他几个国家/地区使用。[84][85][86][87] 医生须确认患者的基因突变是否为易感型。如果估算的肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 小于 30 mL/min/1.73 m²，生产商建议避免使用。米加司他适用于初治患者和从 ERT 转用此药的患者。尚未制定米加司他的正式治疗指南。

黏多糖贮积症（MPS）

一般性和支持性处理

  • 多学科的方法是至关重要的，因为MPS是一种多系统疾病。 医师应尽早介入治疗。

  • 早期问题可能表现为呼吸问题和心脏病，在任何时候必须特别注意呼吸道。[88]

  • 耳、鼻、喉并发症包括频繁的耳部感染。[89]

  • 肌肉骨骼并发症是常见的，其他专家的加入，如矫形外科医生和神经外科医生，是至关重要的。[90][91] 由于颅颈区处狭窄造成对脊髓的压迫是一种潜在的危及生命的并发症，尤其是在麻醉期间。[91] 腕管综合征时常发生，犹如驼背畸形。[92]

  • 外科手术前应该为所有患者进行仔细的心脏评估，给出这组疾病群的心脏瓣膜异常数量。

特殊治疗

  • 病情严重并达到设定值的患者，例如，严重的MPS I型、MPS VI型、异染性脑白质营养不良，应当考虑干细胞移植。[93]

  • 已证实 ERT 对 MPS I 型、II 型、IVA 型（Morquio A 综合征）和 VI 型有益，[94][95][96] 且维斯特罗尼酶 α (vestronidase-α) 已被批准用于治疗 VII 型（Sly 综合征）。维斯特罗尼酶 α (vestronidase-α) III 期临床试验正在进行中。[97]

  • ERT正在发展以适用于一系列的其他疾病，包括异染性脑白质营养不良和克腊伯氏病。[3] 疗效是基于临床试验数据证明的，尽管这可能是不够的。[95] 具体来说，ERT 对生长、睡眠呼吸暂停、心脏功能、生活质量和死亡影响的证据是有限的。

Pompe 病

新生儿常规和支持性治疗是多学科的，涉及神经病医师、麻醉师和心脏病专家。 儿童和成人允许使用ERT。

一项 Cochrane 系统评价发现，尚无将酶替代疗法的有效性和安全性与另一种干预、无干预或安慰剂进行比较的临床试验。[98] 他们发现有一项 18 人参与的临床试验，对每 2 周给予 20 mg/kg 或 40 mg/kg 的阿葡糖苷酶-α 进行了比较。该试验提供了低质量证据，证明长期阿葡糖苷酶-α 治疗显著延长了生存期、无通气存活率并改善了心肌病（低质量证据）；但在中位时间为 2.3 年的治疗期间，使用两种剂量后的心脏功能、运动发育和无需有创通气的儿童比例相似。两个剂量组之间没有显著差异，且在经历一次或多次输液相关事件的儿童中，风险比为 0.83 (95% CI: 0.40-1.76)（证据质量较低）。需要适当更有力的随机临床试验来确定最佳剂量方案。

泰-萨二氏病

仅有婴儿型需要姑息治疗。

幼年发病型、慢性型或成人发病型需要支持性治疗、针对特殊需求的教育和神经系统评估。 痴呆、共济失调是长期并发症，它们的处理值得考虑。

ERT在泰-萨二氏病中不可用

尼曼-皮克症

姑息治疗只需要用于严重的儿童A型尼曼-皮克症。支持性治疗用于不太严重的情况。

B型尼曼-皮克症通常在成人中呈现肺疾病和/或肝脾肿大。 这种疾病基本上是无法治愈的。 这种方法仅仅是缓解。 支持疗法应在呼吸内科医生、胃肠病学家、血液学家给出的评估的指导下进行。

C型尼曼-皮克症是极其多变的，但神经系统评估通常是重要的。 底物减少疗法（SRT）可用于C型尼曼氏病。[99][99] SRT 之前的神经系统评估很重要。

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