BMJ Best Practice

诊断步骤

详细的病史询问、细致的体格检查、以及外周血白细胞核型分析对于准确诊断特纳综合征至关重要。

病史

确诊时的年龄

  • 相对较少的患者在幼童期即被确诊。大多数患者于 10~16 岁时，由于明显的身材矮小合并青春期滞后而被诊断为该病。10%以下的病例在产前被诊断，另有 20%由于出现淋巴水肿、颈蹼、和/或先天性心脏缺陷在婴儿期被发现。还有 10% 是在成年后因继发性闭经被确诊。欧洲和美国的诊断情况相似。[5][6]特纳综合征病情数据调查；300 位女性；年龄 DX，诊断时年龄（岁）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 特纳综合征病情数据调查；300 位女性；年龄 DX，诊断时年龄（岁）源自 Carolyn Bondy MS MD 的个人收藏（国家儿童保健和人类发育自然史研究 2001-2007）；McCarthy K, et al. Expert Rev Endocrinol Metab.2008;3:771-775 [Citation ends].

分娩史

  • 约 10% 的特纳综合征新生儿在临床上表现为重度先天性心脏病，例如主动脉狭窄、主动脉缩窄或左心发育不全。然而，多得多的人则具有临床隐匿或细微的缺陷，诸如二叶型主动脉瓣或部分性肺静脉异常连接。[18]偶尔由于心脏症状或淋巴水肿（脚背浮肿）或蹼状颈，诊断在出生时即可能很明显。

身材矮小

  • 生长缓慢常常是大多数女孩的主要症状。患有特纳综合征的女孩从婴儿期起就相对较小，并通常在 10 岁前下降至年龄和性别特异性生长图表上身高的第 5 百分位以下。也可以用 Turner 特异性参数对身高进行评估。Magic Foundation: growth charts

  • 因此应询问孩子的生长史，重点关注儿童期身材矮小的潜在原因。还应详细询问家族成员（父母、兄弟姐妹）的身材。连续的测量则可能揭示百分位的向下交叉，提示异常的低生长速度。

  • 幼儿身高的测量在 2 岁之前应取仰卧位，之后则在站立时测量。身材矮小为成比例的，同时涉及躯干和下肢。

  • 一个孩子的生长同他或她的遗传潜力密切相关，而为了确定一个女孩的遗传性生长轨迹，必须使用遗传靶身高预测来评估其生长的不足。女孩遗传靶身高的计算如下：

    • （母亲身高（单位：厘米）+ 父亲身高（单位：厘米）/2 - 6.4 cm [（母亲身高（单位：英寸）+ 父亲身高（单位：英寸）/2 - 2.5 英寸]。

青春期滞后

  • 约 15%的女孩随后将出现有功能的卵巢组织和自发的青春期，但大多数将表现为青春期滞后和原发性闭经。几乎所有的女孩将经历过早绝经。[19]

其他病史

  • 童年期异常重度或频发的中耳炎。

  • 社交技能差。

体格检查

全身检查可揭示病征性的生理缺陷：特纳综合征的疾病特征[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 特纳综合征的疾病特征源自Carolyn Bondy MS MD的个人收藏 [Citation ends].

其他特征包括：

  • 眼睛下斜、睑下垂或内双眼皮

  • 多处黑色素细胞痣

  • 营养不良、过凸的指甲

  • 脊柱侧凸。

青春期状态

  • 性毛通常稀疏且青春期发育微乎其微。

心血管检查

  • 杂音或喀喇音将提示主动脉瓣疾病。

  • 应测量四肢的血压 (BP)，并应触诊股动脉脉搏。一侧或双侧上肢的高血压将提示主动脉缩窄。

  • 在那些具有明显胎儿淋巴水肿迹象者中，心血管缺陷的发生率要高得多，这可被描述由于淋巴发育受损引起的组织肿胀，尤其在头颈部。常见的出生后表现有蹼状颈，伴低位耳和低发际。心血管缺陷合并蹼状颈协会[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 心血管缺陷合并蹼状颈协会汇编数据源自 Sachdev V, et al. J Am Coll Cardiol.2008;51:1904-1909 和 Loscalzo ML, et al. Pediatrics。2005;115:732-735 [Citation ends].

特纳综合征常见的合并症/并发症如下所示。特纳综合征女孩的合并症和并发症；先天性心脏缺陷的诊断将通过超声心动图和心脏磁共振血管造影术；通过超声进行肾和肝成像；高血压的确定将通过使用基于身高的标准的动态血压 (BP) 监测；*包括部分性肺静脉异常回流、细长的主动脉横弓、右主动脉弓；**丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天门冬氨酸转移酶 (AST) 升高>10％[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 特纳综合征女孩的合并症和并发症；先天性心脏缺陷的诊断将通过超声心动图和心脏磁共振血管造影术；通过超声进行肾和肝成像；高血压的确定将通过使用基于身高的标准的动态血压 (BP) 监测；*包括部分性肺静脉异常回流、细长的主动脉横弓、右主动脉弓；**丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天门冬氨酸转移酶 (AST) 升高>10％源自 McCarthy K, et al. Expert Rev Endocrinol Metab.2008;3:771-775 [Citation ends].

核型

过去 30 年诊断的金标准一直是外周血染色体核型的细胞遗传学分析，而这种检查则是大多数临床观察和预后信息的基础。近年来已开发出较新的用 DNA测序或微阵列分析的分子检测方法且被不断改进，但尚未得到普及。[20][21]

外周血白细胞核型是决定性的诊断检查。超过10%的细胞丢到了一条性染色体的整体或重要部分。这项检查将发现10%或更多的嵌合体，置信区间为 95%。这包括：[3]

  • 一个具有颈蹼、淋巴水肿、高血压、以及/或因先天性心血管病所致的心力衰竭的新生女婴

  • 具有身材矮小和卵巢功能早衰的稍大的女孩或女人

  • 具有提示特纳综合征的体征的青春期前矮个女孩

  • 具有主动脉缩窄或主动脉狭窄的女孩。

在 24 小时内将使用无菌技术采集和常温保存的 15 cc 血样送往遗传实验室。美国医学遗传学学院 (American College of Medical Genetics) 指出，若要寻找嵌合现象很常见的潜在性染色体异常，至少需要计数 30 个细胞的染色体数。

在强烈疑似诊断的患者中，若该检查证明 10% 以下的细胞为异常，则需要计数更多的分裂中期细胞，同时应用荧光原位杂交技术 (FISH)，抑或应用分裂间期 FISH 分析其他类型的细胞，并咨询一位遗传学家和/或细胞遗传学家。[22]根据上述细胞遗传学分析，可将特纳综合征患者划分为：

  • 非嵌合型 45,X

    • 所有的体细胞中仅有一条 X 染色体（X单体）；约占特纳综合征患者的 60%。

  • 破损的 X 或 Y

    • Xp 缺失 (46,X,delXp)、isoXq 染色体 (46,X,iXq)、Xq 缺失以及大范围间隙性缺失的环状 X 或 Y 染色体。这种 isoXq 染色体（由 Xp 缺失和 2 条长臂的融合而形成）是与特纳综合征相关的最常见的结构异常。Xp主要部分的缺失也与该综合征有关。通常，异常的性染色体将在胚胎发育过程中从一些细胞中丢失，造成除 46,X,fragX 细胞系之外的 45,X 细胞系的嵌合体（见下图 A）。

    • 发现小环形或标记染色体时，将需要用包含 Y 特异性标志物的 FISH 作进一步的分析。鉴于性腺母细胞瘤的风险，那些具有明显 Y 染色体者将需要进一步的评估。

  • 嵌合型 45,X

    • 存在 2 种嵌合体。

      • 胚胎细胞分裂早期性染色体的丢失可能导致正常的 46,XX 细胞和 45,X 细胞以各种比例在整个身体组织中的混合，其中包括大约15%的特纳综合征患者：例如 45,X (50%)/46,XX (50%)（见下图的 B i）。在不同的组织中正常细胞的相对比例将影响其表型。

      • 相反，在部分胚胎细胞的分裂期间，46,XabnX 胚胎的形成则常伴随碎片 X 染色体的丢失，从而导致 45,X 单体细胞系与含有碎片X 染色体（例如 iXq）的细胞系形成嵌合体（见下图的 B ii）。该个体将没有正常细胞，且预期具有完整的表型。特纳综合征中的 X 染色体异常；参考正文的解释[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 特纳综合征中的 X 染色体异常；参考正文的解释源自Carolyn Bondy MS MD的个人收藏 [Citation ends].

后续的调查

骨龄

  • 放射线检查是评估骨骼成熟度的方法。通常，它将显示轻度的滞后（比实际年龄小两岁）。建议评估患有该综合征的所有青春期前女孩的生长潜力。

血清促卵泡激素 (FSH)、抗苗勒氏管激素 (AMH)

  • 升高的促卵泡激素 (FSH) 与非常低或无法检测的 AMH预示着卵巢功能的完全衰竭。然而，在年轻女孩中将无法准确预测卵巢的潜力，因为在那些卵巢功能衰竭者中FSH的水平仅在正常的青春期年龄才会升高至更年期范围。

盆腔超声

  • 发现未成熟的子宫和小的条纹状卵巢。

  • 在较大的女孩和女性中进行。

  • 卵巢在 45,X 的女性胎儿中将正常形成，但大多数将出现加速的卵母细胞死亡和卵巢退化而成的纤维条纹。[16]

骨骼检查

  • 用于评估相关的异常，如腕关节畸形和脊柱侧凸。

  • 马德隆畸形（远端尺骨凸出）仅见于大约 5% 的患者中，但导致功能障碍的腕关节异常程度可能较轻则较常见。

基本的血液学检查以筛查合并症/并发症

  • 针对自身免疫性甲状腺疾病的甲状腺功能检查 (TFT)。若 TFT 结果异常，可以检测抗甲状腺抗体。

  • LFT检查以排除“Turner 肝炎”。

  • 检查空腹血糖和 HbA1c 以识别糖尿病的风险。

  • 血清脂质检查以发现血脂异常的证据。

  • 免疫球蛋白 A (IgA) 水平和组织型谷氨酰胺转移酶 IgA 用于筛查乳糜泻。

筛查传导性和/或感音神经性听力受损

  • 应在诊断时进行正式听力评估。

先天性肾脏异常的筛查

  • 在诊断时，应进行肾脏超声以评估是否存在结构异常，诸如马蹄肾、肾脏发育不全和重复的收集系统，这些将累及大约25% 的特纳综合征患者。

  • 肾功能通常正常，但收集系统的阻塞与泌尿感染相关，并可能需要矫正。

先天性心血管缺陷的筛查

  • 主动脉缩窄和二叶型主动脉瓣是最常见的异常。其他的心脏异常则包括部分肺静脉异常、左心发育不全、以及扩张的主动脉。在那些具有明显胎儿淋巴水肿迹象（例如颈蹼）者中，心血管缺陷的发生率要高得多。在初诊时，无论何种年纪，均需要由一位先天性心脏病专家进行全面的心血管评估。作为右侧和左侧冠状动脉完全或部分融合的结果，有功能的二尖瓣可见于 30% 的无症状患者中，并造成了感染、瓣膜毁损、以及主动脉扩张和夹层的风险。[14]先天性心血管缺陷构成了特纳综合征过早死亡的主要原因。

  • 常规的经胸壁超声心动图检查很少能够充分可视化主动脉瓣、胸主动脉以及肺静脉，新生儿或许除外。心脏磁共振 (CMR) 成像将更有效，能够很好地显示这些结构。MR血管造影术 (MRA) 上的主动脉缩窄，将被显示为局灶性缩窄，而不是平滑、“甘蔗”型主动脉弓的正常主动脉外观。心脏磁共振成像揭示左侧呈“甘蔗”状的正常主动脉弓，与之相对的是先前未发现的一处主动脉缩窄，恰好位于左锁骨下动脉（箭头）的起源之后，由 MRI 在具有重度上体高血压的特纳综合征的成年女性中发现。[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 心脏磁共振成像揭示左侧呈“甘蔗”状的正常主动脉弓，与之相对的是先前未发现的一处主动脉缩窄，恰好位于左锁骨下动脉（箭头）的起源之后，由 MRI 在具有重度上体高血压的特纳综合征的成年女性中发现。源自Carolyn Bondy MS MD的个人收藏（NIH 研究） [Citation ends]. 但是，这将需要对年轻的患者进行镇静，因此，假如临床和超声心动图评估看起来是正常的，则有理由等到这个女孩长到足够大（通常为 9~10 岁），无需镇静即可合作时。

  • 在 12 岁前所有的女孩均应筛查心脏 MRA、全面描述主动脉瓣结构和主动脉直径，并调查其他常见的异常。若未检测到异常且体循环血压 (BP) 正常，则应至少在成年期再进行一次心血管系统的重新评估，尤其在期望怀孕前或在发展为高血压后。若发现先天性缺陷，则应根据具体的缺陷决定随访和治疗。应将心血管缺陷儿童转诊至成人先天性心脏病门诊，因为他们在成年期仍具有发生主动脉并发症的风险。

  • 基于特纳综合征专家共识会议和具有主动脉夹层风险患者的护理总指南的算法将有助于调查和随访。[3]筛查和监测特纳综合征的先天性心血管病的算法（CHD，先天性心脏病；AV，主动脉瓣；BAV，二叶型主动脉瓣；PAPV，部分肺静脉异常；Coarc，缩窄；ACH，成人先天性心脏病；CVS，心血管系统；HTN，高血压）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 筛查和监测特纳综合征的先天性心血管病的算法（CHD，先天性心脏病；AV，主动脉瓣；BAV，二叶型主动脉瓣；PAPV，部分肺静脉异常；Coarc，缩窄；ACH，成人先天性心脏病；CVS，心血管系统；HTN，高血压）基于 Bondy CA, et al. J Clin Endocrinol Metab.2007;92:10-25 [Citation ends].

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