BMJ Best Practice

治疗步骤

大型临床试验已经证明，治疗性生活方式干预（如医学营养治疗和有氧运动）可改善血糖、血脂和血压的控制。[44]强化生活方式干预能持久的减少体重，并持续改善2型糖尿病患者的身体健康、血糖控制和心血管疾病危险因素。[89][90]多项临床试验结果证明，治疗血脂异常、高血压和高凝性以及在急性冠脉综合征期间血运重建，可使糖尿病和临床 CVD 人群获得无事件生存。

医学营养治疗

针对糖尿病人群应当摄入的大量营养素没有一个理想的量，研究提示，此类推荐应当基于个体情况予以决定。[91]地中海饮食、[92] DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension：终止高血压的膳食方法）、[93]和绝对素食[94]都被证实对糖尿病人群有效。[95]推荐监测碳水化合物摄入量。蛋白质和脂肪计算可能也会对某些人群有益（如采用灵活的胰岛素方案的人群）。[1]推荐膳食脂肪和胆固醇的摄入量与一般人群相同。[1]

体育锻炼

久坐不动的生活方式是心血管疾病的重要危险因素。大约有66％的成年糖尿病患者不经常参加体育运动。不经常参加体育运动的定义是每周小于3次的至少20min体育运动。[8]

体育锻炼能够改善成年糖尿病患者的血糖控制，减少富含甘油三酯的极低密度脂蛋白胆固醇，降低血压，促进减肥。[42]此外，增加体育运动能够降低男性2型糖尿病患者的全因死亡率和心血管疾病相关的死亡率。[42]规律的运动训练能够改善糖类代谢，降低胰岛素抵抗，增强减肥效果，降低甘油三酯水平，并降低血压。[43]证据 B

建议每周至少进行150min的中等强度有氧体育锻炼（最大心率的50％~70％）。每周应至少有3天进行体育运动。如果不存在禁忌症，还推荐抗阻训练。[1]美国糖尿病协会 (ADA) 建议每静坐 30 分钟起来活动一下。老年人可能也会从柔韧性和平衡运动中获益。[1]

血糖控制：长期

随着高血糖程度的严重，心血管疾病的风险也会增加。[28]然而，三项大型研究，控制糖尿病心血管风险的措施研究（ACCORD），糖尿病和血管疾病治疗研究（ADVANCE）和退伍军人管理局糖尿病试验（VADT），发现强化血糖控制（三至五年内目标糖化血红蛋白小于42mM/mol~48mM/mol[6％~6.5％]）未能减少成年2型糖尿病患者的大血管事件。[7][28][29][30][31][32][33][34]相反，在 1 型糖尿病患者中，强化血糖控制似乎对 CVD 风险有长期有益的影响。[23]一项强化血糖控制（HbA1c 中位值为 6.9% 与 8.4%）长期随访研究的确显示，强化血糖控制能够减少每 1000 人-年的主要心血管事件，但没有改善总生存期。[35]并且，针对强化与标准血糖控制（＜6.0% 与 7.0%-7.9%）的 ACCORD 试验随访结果显示，在强化组中，心肌梗死、冠脉血运重建和不稳定性心绞痛的发生率低于标准治疗组。[36]

这种差异的原因还不清楚。血糖控制对心血管风险产生获益之前可能有一个迟滞期。[25]其他可能影响结果的方面包括：强化治疗患者糖化血红蛋白的降低幅度或速度；具体降糖药物的效果或药物相互作用；治疗相关的低血糖；治疗开始时的年龄。[28]

在试验中，某些单一降糖药物降低了心血管风险。在 FDA 批准的药物中，二甲双胍、依帕列净和利拉鲁肽已证明可降低全因死亡率。ADA 继续推荐将二甲双胍作为初始抗高血糖药物用于大多数 2 型糖尿病患者，并且增加了以下建议：考虑在长期血糖控制次优且患有已确定心血管疾病的患者中进行依帕列净或利拉鲁肽治疗。[1]目前尚不清楚降糖药物的心血管作用是否属于类效应或者只适用于单一药物。

大部分糖尿病患者的推荐糖化血红蛋白目标为小于53mM/mol（7％）以预防微血管并发症，医生应当根据患者情况行个体化治疗。[1]有严重低血糖病史、年龄太小或太大的患者，以及合并症患者的糖化血红蛋白目标应当宽松一点。确诊2型糖尿病时，如果糖化血红蛋白大于53mM/mol（7％），初始治疗建议使用二甲双胍，联合医学营养治疗和体育运动。[1]

正在进行的抗高血糖药物研究继续调查了以下新药物的心血管作用：二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1) 激动剂和钠-葡萄糖转运体-2 (SGLT-2) 抑制剂。

  • DPP-4 抑制剂研究表明，在约 2 年的时间里沙格列汀未改变缺血性事件的发生率，但心力衰竭入院率增加。[96]

  • 另一项研究比较了 DPP-4 抑制剂、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮类药物，结果发现相较于磺酰脲类药物，使用 DPP-4 抑制剂所致的心力衰竭住院的风险更低。[97]

  • 在一项大型队列研究中，并未观察到服用沙格列汀或西格列汀的患者发生心脏衰竭的风险高于服用其他降糖药物。[98]

  • 在一项针对糖尿病患者的大型观察性研究中，与常用的口服降糖药联合用药相比，含肠降血糖素的药物（DPP-4 抑制剂和 GLP-1 类似物）不会增加因心力衰竭而住院治疗的风险。[99]

  • 对于近期出现急性冠状动脉综合征的患者，在超过40个月的时间里，阿格列汀不会增加主要不良心血管事件的风险。[100]

有关用于血糖控制的格列酮类药物的争议

来自多项 RCT 和 meta 分析的证据引起了对罗格列酮安全性的担忧：尤其是随着该药物的使用，MI 风险可能会增加。[101][102][103][104][105][106]因此，罗格列酮在欧洲已被撤出。

一项荟萃分析发现，在各种糖尿病人群中，吡格列酮都能显著的降低死亡、心肌梗死或脑卒中风险。[107]然而，两项荟萃分析已经证实，对糖尿病患者使用格列酮类（罗格列酮和吡格列酮）能够增加两倍的充血性心力衰竭风险。[108][109]因此，这些研究提示，罗格列酮和吡格列酮都可增加液体潴留和充血性心力衰竭的风险。[110]在 NYHA III-IV 级心力衰竭患者中，不推荐使用噻唑烷二酮，在 NYHA I-II 级心力衰竭患者中，应当谨慎使用且频繁监测。[111]

急性心血管事件或干预期间的血糖控制

针对重症患者的强化血糖控制试验取得了好坏参半的结果。[112][113]

在一项针对高血糖表现的急性冠脉综合征患者的研究中，强化血糖控制可引起伤害，不会减少梗死面积。[114]

一项大型随机对照研究观察了住院患者的强化血糖控制问题，发现重症监护患者血糖控制目标为10mmol/l（180mg/dL）时死亡率低于血糖控制目标为4.5至6.0mmol/l（81至108mg/dL）。[115]一个疑虑是，在重症监护室的条件下，将血糖水平降低至约7.8~10mmol/L（140至180mg/dL）是否能带来额外的益处。[116]ADA 推荐，对于危重患者，应在出现持续性高血糖＞10 mmol/L (＞180 mg/dL) 的情况下开始胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，建议大部分重症患者血糖控制在7.8~10mmol/L（140~180mg/dL）范围内。这些患者需要胰岛素静脉注射治疗方案，既往证实此方案安全有效，并且不增加严重低血糖风险。[1]

相对于皮下注射，胰岛素静脉注射可以对重症患者进行更为快速的对胰岛素用量进行滴定（而且吸收更为可靠）。在冠状动脉搭桥术 (coronary artery bypass grafting, CABG) 的围手术期，良好的血糖控制可以减少感染并发症，如胸骨创口感染和纵隔炎，泵衰竭引起的心源性死亡，并降低室上性心动过速风险。[117]证据 A

血压控制

美国全国联合委员会 (Joint National Commission, JNC 8) 和 ADA 建议糖尿病和高血压患者的一般 BP 控制目标为＜140/90 mmHg。[1][71]证据 AACCORD 试验证明，强化收缩压控制 (＜120 mmHg) 相对于标准血压控制 (＜140 mmHg) 没有益处。[16]最近发表的支持强化收缩压控制的 SPRINT 试验不适合糖尿病人群，因此糖尿病患者被排除在试验之外。[17]所有患者都应当接受相关的生活方式建议，例如体重管理、降低钠摄入量以及体育运动。经常需要联合治疗以达到血压目标。JNC-8 指南推荐，在非黑人、具有高血压的糖尿病患者中，使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素-II 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂作为初始抗高血压治疗方案。[71]在黑人患者中，推荐使用钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂作为初始抗高血压治疗方案。慢性肾病 (CKD) 患者应接受 ACEI 或血管紧张素 II 受体拮抗剂作为其治疗方案的一部分。[71]不推荐联合使用 ACEI 和血管紧张素-II 受体拮抗剂，因为这样会增加急性肾损伤和高钾血症风险。[120]

一项 meta 分析发现，ACEI 可降低糖尿病患者的死亡率和主要心血管事件，而血管紧张素 II 受体拮抗剂不能改善这些结局。发现 ACEI 和血管紧张素 II 受体拮抗剂均不能降低糖尿病患者的卒中风险。[121]Meta 分析显示，在糖尿病合并肾病的患者中，没有一种抗高血压治疗方案能改善生存状况。然而，ACEI 和血管紧张素 II 受体拮抗剂（单用或联合用药）均能有效预防终末期肾病。

糖尿病患者对 β 受体阻滞剂无禁忌，但该药物不是首选药物，并可能掩盖低血糖症状。

血管紧张素转换酶抑制剂与胰岛素或胰岛素促分泌剂（磺脲类或格列奈类）一起使用会增加低血糖风险。[122]

根据采用心肾终点评价阿利吉仑用于2 型糖尿病的临床试验 (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints, ALTITUDE) 的结果，美国食品药品监督管理局 (FDA) 建议，肾素抑制剂阿利吉仑与 ACEI 或血管紧张素 II 受体拮抗剂的联合用药禁用于糖尿病患者，因为该联合用药存在肾损害、低血压或高钾血症风险。FDA: new warning and contraindication for blood pressure medicines containing aliskiren (Tekturna)

血脂异常和他汀类药物治疗

针对降低脂肪摄入量、减肥和增加体育运动等生活方式的调整已被证明可改善糖尿病患者的 HDL 和甘油三酯水平。[89]然而，相同的研究小组发现，与对照组相比，在接受强化干预方案的超重和肥胖 2 型糖尿病患者中，心血管事件没有显著减少。[123]

美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 指南推荐，对于年龄＞21 岁、适合他汀类药物治疗的成人患者，如果有临床动脉粥样硬化性心血管病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 或 LDL-C≥4.9 mmol/L (≥190 mg/dL)，应当接受中等剂量或高剂量他汀类药物。如果不存在 ASCVD 或 LDL-C≥4.9 mmol/L (≥190 mg/dL)，但预估 10 年 ASCVD 风险≥7.5%，那么也推荐 40 至 75 岁的糖尿病患者使用高强度他汀类药物；否则，应当使用中等强度他汀类药物治疗。[78]对于大于75岁的老年患者，指南建议使用个体化治疗方法。根据ACC/AHA定义，中剂量他汀可使LDL-C水平降低30%-50%，而高剂量他汀可使LDL-C降低≥50%。

药物选择[1]

  • 他汀类药物是血脂异常的一线治疗药物，其还具有独立于降脂之外的效果。

  • 妊娠期妇女禁用他汀类药物。

  • 如果需要额外的治疗来实现目标，可能需要增加非他汀类药物，但是对临床终点的影响（如心血管事件）尚未确定。证据 A

  • 贝特类药物可有效地降低甘油三酯水平。此类药物经常被联合进他汀类药物治疗。这种药物组合可增加转氨酶升高、肌炎或横纹肌溶解症的风险。

  • 尚未充分证明依折麦布作为他汀类药物辅助治疗的作用，但仍在研究中。[126]

  • 尚未发现补充n-3脂肪酸能够降低心血管疾病风险较高的糖尿病患者的心血管事件发生率。[127]

  • 如果他汀类药物治疗中确实存在他汀类药物不耐受或血脂管理次优的情况，可考虑使用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制剂予以治疗。

抗血小板疗法

阿司匹林被推荐用于有心血管疾病病史的患者的次级预防。[1]年龄在 50 岁或以上并且 10 年心血管疾病风险＞10% 的 1 型和 2 型糖尿病人群中，推荐阿司匹林用于初级预防。[1]阿司匹林不适用于心血管事件低风险（10 年风险＜5%）患者，禁用于年龄＜21 岁的人群，因为其有瑞氏综合征风险。[1]如果患者对阿司匹林过敏，那么应使用氯吡格雷。发生急性冠脉综合征后，阿司匹林与氯吡格雷联合用药长达一年是合理的，放置冠脉内支架的患者需接受终生阿司匹林治疗。[128]

戒烟

所有的糖尿病患者应尽量不要吸烟或戒烟。[1]吸烟咨询和其他形式的戒烟疗法应被纳入常规的糖尿病治疗。[1]

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）

对于ST段抬高型心肌梗死的糖尿病患者，直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）优于溶栓治疗。[129]一项随机对照试验（RCT）研究了皮冠状动脉介入治疗早期围手术期强化血糖控制对ST段抬高型心肌梗死的高血糖患者（血糖≥140mg/dL[7.8mmol/L]）再狭窄发生率的影响，该研究结果表明，与常规血糖控制相比，强化血糖控制能够减少50％的6月期再狭窄。[130]一项涵盖11项临床试验数据的分析比较了经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）与溶栓治疗，该分析针对的患者为2725例ST段抬高型心肌梗死患者，其中367例为糖尿病患者。[131]在糖尿病患者中，接受纤维蛋白溶解治疗的患者的30天死亡率或非致死性再梗死率为19.3％，而对于接受直接经皮冠状动脉腔内成形术治疗的患者来说，该数据为9.2％。

非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)

对于有非ST段抬高型心肌梗死的糖尿病患者，两项大型随机对照试验表明，前48h内积极行经皮冠状动脉腔内成形术治疗有助于提高生存率。证据 A

一项荟萃分析涉及6项大型试验，涵盖23072例非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛患者（6458例糖尿病患者），在该荟萃分析中，糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂可降低糖尿病患者的死亡率。糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂还能够降低接受经皮冠状动脉腔内成形术来治疗非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛的糖尿病患者的死亡率。证据 A

左主干病变或多血管病变的血运重建

2012 年 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS 稳定型缺血性心脏病指南指出，在糖尿病和多血管病变患者中， CABG 和 PCI 相比，首选前者是合理的。[136]然而，2014 年 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS 稳定型缺血性心脏病指南的重点更新做出补充，患有复杂多血管 CAD 的糖尿病患者应当采用心脏团队 (Heart Team) 方法进行血运重建，包括做介入治疗的心内科医生和心脏外科医生。[137]它还指出，一般而言，在患有多血管 CAD 的糖尿病患者中，相对于 PCI 优先推荐 CABG 用于改善生存情况，因为机械性血运重建有可能改善生存情况。如果使用 LIMA-LAD（left internal mammary artery to left anterior descending artery：左乳内动脉-左前降支动脉）移植并且患者很适合手术，尤其推荐 CABG。

同一指南还推荐 CABG 用于左主干病变。指南承认，对于左主干病变，在高风险外科手术疾病或 PCI 低风险患者中，考虑 PCI 治疗是合理的。一项试验（EXCEL；约 30% 的参与者患有糖尿病）发现，就 3 年时的 MI、卒中或死亡率这些终点而言，PCI 不劣于 CABG。[138]在糖尿病人群中，CABG 后的死亡率更高。然而，对于糖尿病患者，有指征冠状动脉旁路移植术后的生存率高于药物治疗或经皮冠状动脉介入治疗之后的生存率。[134][139]证据 A

将重要试验总结如下：

  • 在伴有左冠状动脉主干病变和/或 3 支血管 CAD 的糖尿病患者中，SYNTAX 试验发现，与进行 CABG 的患者相比，接受 PCI 治疗的患者的重复血运重建和主要心血管不良事件或脑血管不良事件的发生率较高。[144][145] 然而，全因死亡、卒中或心肌梗死的发生率没有差异。

  • FREEDOM 试验评估了伴有多支冠状动脉疾病（定义为至少有两支心外膜血管狭窄＞70% 并且无左主干病变）的糖尿病患者，结果发现在减少死亡和心肌梗死方面，CABG 优于 PCI，但 CABG 患者的卒中发生率升高。[146]

  • 在旁路血管成形术血运重建研究（BARI）试验中，治疗三支病变分别行冠状动脉旁路移植术和单纯球囊成形术，使用冠状动脉旁路移植术的糖尿病患者的七年生存率为76.4％，而使用经皮冠状动脉介入术的糖尿病患者的七年生存率为55.7％。[140]这项试验在放置支架、积极的他汀类药物治疗和二联抗血小板治疗之前进行。

  • 埃默里血管成形术和外科手术研究(EAST)的亚组分析和冠状动脉腔内成形术与旁路血管成形术(CABRI)试验表明，对于三支病变来说，冠状动脉旁路移植术的长期生存率往往优于经皮冠状动脉介入术。[141]

  • 动脉血运重建试验 (Arterial Revascularization Trial, ART) 在多血管病变患者中对 CABG 与使用裸金属支架的 PCI 治疗进行了比较。[147]糖尿病患者亚组分析显示，冠状动脉旁路移植术的一年无事件生存率为84.4％，经皮冠状动脉介入治疗的一年无事件生存率为63.4％。[147]多个研究比较了冠状动脉旁路移植术和使用药物洗脱支架的经皮冠状动脉介入治疗，这些研究表明，糖尿病是靶病变再狭窄的独立预测因子。[141][143]对于糖尿病人群，在主要心脏不良事件（例如死亡、心肌梗死或需要重复血运重建）方面，药物洗脱支架似乎优于裸金属支架。[148][149][150][151][152]

单血管病变的血运重建

2012 年 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS 稳定型缺血性心脏病指南推荐，在近端左前降支动脉 (LAD) 病变的患者中，使用左乳内动脉 (LIMA) 移植的 CABG 优于 PCI，对于单支近端血管 LAD 病变患者，无需区分有无糖尿病。[136]然而，根据近期欧洲心脏病学会 (European Society of Cardiology, ESC) 指南，推荐 PCI 用于单血管、非近端 LAD 病变患者。[153]

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