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病因学

基因突变引起特定的蛋白异常，造成不同程度的机械脆性和水疱，这是大疱性表皮松解症的特征。这是因为真皮-表皮黏附需要有正常数量、并在超微结构上合理分布的真皮、表皮和基底膜蛋白和蛋白多糖。

遗传性大疱性表皮松解症遗传方式包括：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。[1][6] 所有遗传性大疱性表皮松解症亚型都是由于编码表皮或皮肤基底膜区域（真皮-表皮交界）内的特定结构蛋白的基因突变造成的。[1][6] 三种罕见的基底上层单纯型大疱性表皮松解症亚型是由于编码桥粒斑菲素蛋白 1、斑珠蛋白或桥粒斑蛋白的基因突变引起的。[2][7][8] 基底膜上层单纯型大疱性表皮松解症的一种变体——肢端脱皮综合征——与角膜下皮肤纹理有关，是由编码谷氨酰胺转移酶 -5 的基因突变造成的。在弗莱堡（德国城市）进行的研究中，大部分单纯型大疱性表皮松解症患者（这些患者无法从分子角度进行特征描述）患有肢端脱皮综合征。[9]A mutation in the cystatin A gene has also been reported as a target for mutation in APSS. 报告显示，造成肢端脱皮综合征的基因突变也会引起胱抑素 A 基因突变。[10]而另一种基底膜上层亚型——表浅型单纯型大疱性表皮松解症——的分子基础目前还不清楚。[2][11]

大多数单纯型大疱性表皮松解症基底膜亚型是由于角蛋白基因（K5 和 K14）突变造成的。[1][6][12] 也出现了一些罕见病例，这些病例是由于编码 EXPH5（Slac2-b）和大疱性类天疱疮抗原 1（BP230；BPAG-1）的基因突变引起的。[13]

伴斑状色素沉着的单纯型大疱性表皮松解症是由于 K5 突变造成的，而网格蛋白基因（半桥粒的一种成分）突变会造成单纯型大疱性表皮松解症 Ogna 型，伴肌营养不良的单纯型大疱性表皮松解症，罕见情况下也会造成伴幽门闭锁的单纯型大疱性表皮松解症。[14][15][16][17]

伴幽门闭锁的单纯型大疱性表皮松解症主要是由于编码两条整合素 α6β4 链的基因突变引起的，尽管网格蛋白突变也可能造成同一表型单纯型大疱性表皮松解症。[18][19][20]

任何编码 3 条层粘连蛋白 -332 链的基因突变是造成重度全身交界型大疱性表皮松解症及大部分全身中度严重型交界型大疱性表皮松解症的原因。这种突变影响透明层的结构完整性，也可能影响锚丝。[21]

XVII 型胶原蛋白（大疱性类天疱疮抗原-2；BP180）基因突变是造成许多全身性中度严重型交界型大疱性表皮松解症，尤其是全身性良性交界型大疱性表皮松解症的病因。[21]

整合素 α3 亚单元基因突变可见于累及肾脏和呼吸道的交界型大疱性表皮松解症患者。

所有类型的显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症和隐性营养不良型大疱性表皮松解症是由于 VII 型胶原蛋白基因突变造成的。[22]这种蛋白是锚丝的一种主要成分，帮助致密层附着于真皮最上层。Kindler 综合征是由于 kindlin-1 基因 (FFH1) 突变引起的。[23]

病理生理学

尽管对于有些大疱性表皮松解症亚型，表型与基因型之间的相关性较小，但表皮、真皮和基底膜蛋白和蛋白聚糖重要结构区域内的基因突变与严重的疾病活动有关。

引起皮肤水疱的病变也会引起许多大疱性表皮松解症皮肤外并发症，包括眼内、GI 和 GU 道和上呼吸道内的病症。[24][25] 继发性异常，包括组织胶原酶表达增加，无疑会对伤口愈合造成不利影响。[26]造成贫血和生长迟缓的部分原因是血液、蛋白和营养物从皮肤和肠道流失及出现慢性全身炎症。虽然已表明，VII 型胶原蛋白基因突变可能有重要的作用，对于隐性营养不良型大疱性表皮松解症具有致癌作用的准确依据仍不明确。[27][28]但可以确定的是，人乳头瘤病毒不会造成隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症患者出现鳞状细胞癌。[29]

分类

第四版大疱性表皮松解症诊断和分型的国际共识[2]

自 1989 年，已经连续召开了四次国际共识大会，目的是更新大疱性表皮松解症患者的分类，分类依据包括：皮肤上出现水疱的超微结构；患者的临床表型（皮肤和皮肤外）；患者的基因遗传模式；以及截至 2014 年 6 月，患者的基因型特征。

第三版及之后的报告对几种大疱性表皮松解症新变体及新型致病基因进行了描述。这些信息构成了包含分子研究成果的第四版分类体系的基础。[2]

如有可能，还应根据患者皮肤中的异常结构蛋白将患者进行分组。尽管对于某些大疱性表皮松解症亚型，表型与基因型之间有多种关联性，第四版分类体系将涉及的基因以及已知的具体突变形式做了具体说明。

第四版分类体系对前三版诊断和分类报告作了修改。[2][3] 该体系采用新型“洋葱表皮”技术，即，如果数据允许，根据皮肤纹理的超微结构水平、遗传模式、临床发现、免疫组织化学及/或电子显微镜特性、靶蛋白以及检测到的突变对患者进行分类。

1.单纯型大疱性表皮松解症由定义可知，所有单纯型大疱性表皮松解症患者的表皮内会出现水疱。

基底膜单纯型大疱性表皮松解症亚型

  • 局限性单纯型大疱性表皮松解症（亦称 Weber-Cockayne 型）

  • 重度全身单纯型大疱性表皮松解症（亦称 Dowling-Meara 型）

  • 中度全身单纯型大疱性表皮松解症（亦称 Koebner 型）

  • 伴肌营养不良的单纯型大疱性表皮松解症

  • 伴斑状色素沉着的单纯型大疱性表皮松解症

  • 伴幽门闭锁的单纯型大疱性表皮松解症

  • 单纯型大疱性表皮松解症，常染色体隐性遗传，K14

  • 单纯型大疱性表皮松解症，Ogna 型

  • 单纯型大疱性表皮松解症，迁移性环状

  • 单纯型大疱性表皮松解症，常染色体隐性遗传 -BP230 缺陷

  • 单纯型大疱性表皮松解症，常染色体隐性遗传 -EXPH5 蛋白缺陷

基底膜上层单纯型大疱性表皮松解症亚型

  • 表浅型单纯型大疱性表皮松解症

  • 皮肤棘层松解的大疱性表皮松解症

  • 单纯型大疱性表皮松解症，斑菲素蛋白缺陷（皮肤脆性-外胚层发育不良综合征）

  • 单纯型大疱性表皮松解症-桥粒斑蛋白缺陷（皮肤脆性-羊毛状发综合征）

  • 单纯型大疱性表皮松解症-斑珠蛋白缺陷（皮肤脆性-斑珠蛋白缺陷）

  • 肢端脱皮综合征

2.交界型大疱性表皮松解症所有患者真皮表皮交界区透明层会出现水疱。

  • 重度全身交界型大疱性表皮松解症（亦称 Herlitz 型）

  • 全身中度严重型交界型大疱性表皮松解症（亦称非 Herlitz 型，全身性交界型大疱性表皮松解症或全身性良性营养不良型大疱性表皮松解症）

  • 局限性交界型大疱性表皮松解症

  • 反向型交界型大疱性表皮松解症

  • 伴幽门闭锁的交界型大疱性表皮松解症

  • 迟发型交界型大疱性表皮松解症

  • 交界型大疱性表皮松解症，累及呼吸道和肾脏

  • 交界型大疱性表皮松解症，喉 - 甲 - 皮肤综合征（亦称 Shabbir 综合征）

3.营养不良型大疱性表皮松解症所有患者真皮表皮交界区透明层下方出现水疱。

显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症

  • 显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症，全身性（亦称为 Cockayne-Touraine 和 Pasini 亚型）

  • 局限性显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症

  • 显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症，新生儿大疱性皮肤松解

  • 痒疹样显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症

  • 胫前型显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症

  • 肢端型显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症

  • 显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症，仅指甲

隐性营养不良型大疱性表皮松解症

  • 重度全身隐性营养失养型大疱性表皮松解症（亦称 Hallopeau-Siemens 型）

  • 全身中度严重型隐性营养不良型大疱性表皮松解症（其他全身型）

  • 反向型隐性营养不良型大疱性表皮松解症

  • 隐性营养不良型大疱性表皮松解症，新生儿大疱性皮肤松解

  • 肢端型隐性营养不良型大疱性表皮松解症

  • 痒疹样隐性营养不良型大疱性表皮松解症

  • 向心型隐性营养不良型大疱性表皮松解症

4.Kindler 综合征（遗传性摩擦性水疱伴光敏和皮肤异色症，真皮表皮交界区内、下方及/或上方有多个水平裂开）。

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