BMJ Best Practice

HIV-相关机会性感染

治疗步骤

对存在急性机会性感染（不包括结核病）的大多数 HIV 感染患者而言，应考虑在急性机会性感染治疗开始后的最初 2 周内开始抗逆转录病毒治疗 (ART)。早期开始 ART 可减少急性机会性感染患者的 HIV 进展和死亡。[140][141][142]

若在 ART 开始后 12 周内发生了 OI，则应开始 OI 治疗并继续 ART。

结核分支杆菌感染

在抗酸涂片阴性但临床上高度怀疑 TB 的 HIV 感染患者中，应给予抗结核病治疗，无论快速诊断检查的结果如何。[95][143]

TB 的早期诊断和治疗至关重要，应遵循非 HIV 感染人群 TB 治疗的一般原则。强烈鼓励采用直接观察治疗 (directly observed therapy, DOT)，以提供有效治疗、预防耐药，并且使得能够以相对较短的疗程（6-9 个月）治愈疾病。治疗计划应以完成总的推荐摄入剂数为基础，而非治疗给药的持续时间。

分两个阶段提供 TB 治疗药物：一个初始期，之后紧接着一个持续治疗期。因药物相互作用、药物毒性特点和免疫重建，使得在 TB 治疗患者中进行 ART 治疗更为复杂。在等待药敏试验结果期间，应开始经验性的 4-（或 5-）种抗结核药物治疗。

初始期：异烟肼、利福平或利福布汀、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，每日给药（每周 5-7 天），持续 2 个月。

持续治疗期：异烟肼和利福平或利福布丁，持续 4 个月。

如果分离株对异烟肼、利福平或利福布丁敏感，则应停用乙胺丁醇。

尚不清楚治疗的最佳持续时间。对于大多数患者，治疗 6 个月（初始期 2 个月，巩固期 4 个月）可能就已足够，但对于某些情况，则推荐延长治疗期。对于药物敏感性肺结核和肺外结核（未累及中枢神经系统或骨骼/关节），推荐的总治疗期为 6 个月。如果经 2 个月的治疗后肺结核培养呈阳性，则推荐的总治疗期为 9 个月；对于累及中枢神经系统的肺外结核，推荐 9-12 个月；累及骨骼或关节的肺外结核，推荐 6-9 个月。[2]

所有接受异烟肼治疗的 HIV 感染患者均应补充维生素 B6，以预防异烟肼相关性神经病变。[2]

对于发生 TB（累及中枢神经系统或心包）的 HIV 感染患者，应考虑采用皮质类固醇辅助治疗。[2]

对于结核分支杆菌感染暴露和传播风险较低的患者，针对潜伏性或活动性 TB 成功完成初始和持续期治疗后，不必进行长期抑制治疗。

TB 耐药病例和治疗失败

异烟肼耐药患者应在前 2 个月接受包含如下药物的共同给药方案：利福布汀或利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇以及一种氟喹诺酮类药物（莫西沙星或左氧氟沙星）。在此之后，接受 7 个月的利福布汀或利福平加乙胺丁醇的治疗，同时考虑继续使用氟喹诺酮类药物，总治疗期为 9 个月。[2]
对于其他耐药性疾病，具体的治疗取决于个体耐药模式，并需要就多药耐药性 TB (multi-drug-resistant TB, MDR-TB) 与有经验的专科医师进行会诊。在出现 TB 的 HIV 感染患者，TB 治疗史是 MDR-TB 的唯一预测指标。[144] MDR-TB 患者出现治疗失败和复发的风险较高。MDR-TB 治疗方案应根据个体情况制定。[2]

ART 和 TB 治疗患者

利福霉素类药物是 TB 治疗方案中的关键药物。不过，利福霉素类药物与常用的 ART 药物（例如，蛋白酶抑制剂 [PI] 和非核苷类逆转录酶抑制剂 [NNRTI]）同时使用时，由于其可诱导肝脏细胞色素 P-450 (CYP450) 酶系统引起药物代谢改变，因而可导致显著的药物不良相互作用。利福布汀的诱导活性大大降低，可替代利福平与 PI 或 NNRTI（除地拉韦定外）一起使用。[145]

推荐在出现 TB 的 HIV 感染患者中使用 ART。[2][142]对 ART 初治患者而言，当 CD4 计数＜50 个/μL 时，应在 TB 治疗开始后最初 2 周内开始 ART，对于 CD4 细胞计数较高的患者，这一时间段为 8 周。[2] 对于出现 TB 的重度免疫抑制 HIV 感染者，早期开始 ART 治疗可降低死亡率和疾病进展率，但免疫重建炎症综合征 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 的发生率较高。一项 meta 分析证实，新确诊结核病的成人 HIV 感染者早期开始 ART 治疗仅能提高 CD4 计数＜0.05 × 10⁹ 个/L 的患者的生存率，但该治疗会使结核致免疫重建炎性综合征 (tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome, TB-IRIS) 的发生率升高至两倍。[146] 考虑到患者需要在短时间内开始使用 5-7 种新药，因此为其提供依从性支持非常重要。对于结核性脑膜炎患者，启动 ART 治疗的最佳时机并不确定。

播散性鸟型结核分枝杆菌复合体 (MAC) 疾病

初始治疗

在 MAC 疾病的初始治疗中，应包含两种或多种抗分支杆菌药物，以预防或延迟耐药发生。[2] 在 HIV 感染患者中，克拉霉素是首选的第一药物，该药可更快地从血液中清除 MAC。[2][147] 在存在药物相互作用或克拉霉素不耐受的情况时，可以使用阿奇霉素。应在所有患者中进行 MAC 分离株对克拉霉素和阿奇霉素的敏感性试验。[2][147]
乙胺丁醇是推荐的第二首选药物。在接受特定的 PI 和 NNRTI 的患者中，应给予利福布丁，但可能需要根据药物相互作用调整剂量。[54]
对于存在晚期免疫抑制（CD4 计数＜50 个/μL）、分支杆菌负荷较高或无法进行有效 ART 治疗的患者，应考虑使用第三或第四种药物。可以使用阿米卡星或链霉素、利福布汀或氟喹诺酮类药物等胃肠外药物作为第三或第四种药物。[148]
对于已经在接受 ART 的患者，需要密切监测 ART 与抗分支杆菌药物之间的任何药物相互作用。
对于 ART-初治患者而言，应首先完成最初 2 周的抗分支杆菌治疗，然后再开始 ART；这可能会降低免疫重建综合征 (IRIS) 的发生风险。[148]

推荐对播散性 MAC 感染患者进行终身二级预防治疗（长期维持治疗），除非因 ART 而发生了免疫重建。[54] 不过，如果在任何阶段 CD4 计数降至＜100 个/μL，则应重新引入二级预防治疗。

耶氏肺孢子菌肺炎 (PCP)

首选甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑 (TMP/SMX)。[2] 对于 TMP/SMX 预防治疗期间发生 PCP 的患者，通常可使用标准剂量的 TMP/SMX 进行有效治疗。不推荐在预防骨髓抑制的急性治疗过程中添加亚叶酸，因为对其疗效仍有所怀疑，且有一些失败率较高的证据。[149]

对于病情稳定的轻至中度疾病患者 [指呼吸室内空气时动脉血气分析中 pO²≥70 mmHg 或肺泡-动脉 (A-a) 血氧梯度≤35 mmHg]，门诊口服 TMP/SMX 疗法非常有效。替代治疗包括：氨苯砜加甲氧苄啶、伯氨喹加克林霉素和阿托伐醌混悬液。[2]

治疗持续时间是 21 天。[19]

中至重度疾病是指呼吸室内空气情况下 pO²＜70 mmHg 或动脉-肺泡 O² 梯度＞35 mmHg。对于呼吸功能受损的患者，适当时应转至重症监护病房并进行呼吸机支持治疗。[150]

首先进行静脉 TMP/SMX 治疗，并在临床改善后改为口服治疗。静脉用喷他脒可能是一种具有同等功效的替代治疗。[151] 如果治疗 4-5 天后无临床改善或者患者无法耐受 TMP/SMX，则可以使用替代性抗生素治疗方案。其中包括静脉用喷他脒和伯氨喹加克林霉素。应添加皮质类固醇，并在 PCP 治疗开始后 72 小时内开始；如果在更晚的时间开始，其获益仍不明确。[152] [ ]

确诊 PCP 且尚未接受 ART 治疗的患者应尽可能在 2 周内开始 ART。[2]

应考虑对有 PCP 病史的所有患者进行终身二级预防治疗，除非因 ART 而发生了免疫重建。[2][150][153] 二级预防治疗选择基于治疗最初疾病所采用的方案。包括 TMP/SMX、氨苯砜、氨苯砜加乙胺嘧啶和亚叶酸、阿托伐醌以及雾化喷他脒。

已经发现，TMP/SMX 预防治疗可以快速增加 HIV 感染患者中细菌性病原体的多药耐药。[154] 在得出确切结论并给出治疗建议前，这一初步发现需要进一步的检查。

刚地弓形虫性脑炎

初始疗法应包括联合使用乙胺嘧啶加磺胺嘧啶加亚叶酸。亚叶酸用于预防与服用乙胺嘧啶相关的血液学毒性。[155]

对于无法耐受或对一线治疗无应答的患者，应该使用乙胺嘧啶加克林霉素加亚叶酸。治疗持续时间大约是 6 周，但如果在 6 周时临床表现或放射学检查提示疾病范围广泛或没有完全缓解，则可能持续更长时间。可能使用的三线药物包括 TMP/SMX 和阿托伐醌。

如果临床指标提示需对局灶性病变或相关水肿导致的占位效应进行治疗，应考虑辅助性皮质类固醇治疗。[2] 对于存在癫痫发作病史的刚地弓形虫性脑炎患者，应给予抗惊厥药物，但不可作为预防用药用于所有患者。[2]

刚地弓形虫性脑炎患者应常规监测患者是否出现不良事件和临床及放射学改善。抗体滴度的改变对疗效的监测无用。

对于虽给予充分治疗仍在第一周显示临床或放射学恶化的患者，或者在 2 周内缺乏临床改善者，应实行脑活组织检查。如果脑活组织检查有刚地弓形虫性脑炎的组织病理学证据，应考虑改用替代方案。[2]

在已经成功完成弓形虫性脑炎基础疗法、仍无症状且 ART 持续超过 6 个月后 CD4 计数升高至＞200 个/μL 的患者中，可以停止长期维持治疗。[2] 如果 CD4 计数降低至＜200 个/μL，则应重新开始二级预防治疗。

隐球菌感染

诱导治疗的首选方案是两性霉素 B 脂质体或两性霉素 B 脱氧胆酸与氟胞嘧啶联用，至少持续 2 周。[2] 在急性治疗过程中增加氟胞嘧啶可更快地清除 CSF 中的细菌。[156][157]

替代诱导治疗方案包括：两性霉素 B 脂质复合物加氟胞嘧啶；两性霉素 B 脂质体或两性霉素 B 脱氧胆酸加氟康唑；单用两性霉素 B 脂质体；单用两性霉素 B 脱氧胆酸；氟康唑加氟胞嘧啶；或单用氟康唑。

经过 2 周成功的诱导治疗后，可以停用两性霉素 B 和氟胞嘧啶，开始氟康唑后续治疗，并至少持续 8 周。伊曲康唑是一种可接受的替代药物，但有效性欠佳。[158]

对于存在神经系统症状且颅内压升高的患者，可能需要每天进行腰椎穿刺。若患者对每天的腰椎穿刺无应答或无法耐受时，应当考虑实行 CSF 分流。在最初 2 周治疗后，应进行重复腰椎穿刺，以确保清除 CSF 中的病原体。如果 2 周治疗后，CSF 培养仍为阳性，则未来可能复发，且治疗效果通常会不太好。[2]

隐球菌病和 IRIS

IRIS 见于 30% 的隐球菌性脑膜炎及开始或重新开始 ART 治疗的 HIV 感染患者中。[159] 该类患者应同时继续进行 ART 和抗真菌治疗。重度症状性 IRIS 可能需要使用皮质类固醇。

对于已经完成最初 10 周急性隐球菌病治疗的患者，推荐使用氟康唑进行抑制治疗。治疗应至少持续 1 年。如果在接受 ART 后，CD4 计数维持≥100 个/μL 且 HIV RNA 水平仍无法检测到或者极低且持续超过 3 个月（至少 12 个月的抗真菌治疗），则可以停止治疗。若 CD4 细胞计数下降至 <100 个/μL ，应重新开始维持治疗。[2][160][161][156]

仍不清楚隐球菌性脑膜炎患者开始 ART 的最佳时间。[2]推荐延迟 ART，直到完成抗真菌诱导治疗（至少 2 周），还可延迟到巩固阶段也结束后再进行（总共 10 周）。[2]应根据具体情况和当地经验来确定开始 ART 治疗的个体化确切时间。[2]联合使用氮唑类抗真菌药物和抗逆转录病毒药物时应谨慎，因为上述药物有通过 CYP450 酶系统发生显著双向相互作用的风险。[2]

巨细胞病毒疾病 (CMV)

应根据免疫抑制水平、病变部位和严重程度、治疗依从性以及合并用药的情况制定个体化初始治疗方案。[2] 更昔洛韦类药物通常是 CMV 感染或疾病的第一选择。

CMV 性视网膜炎

全身性治疗可降低对侧眼的发病率；在决定给药途径时，应考虑这一因素。
对于病灶即将威胁视力的患者，玻璃体内注射更昔洛韦或膦甲酸联合缬更昔洛韦全身用药是首选的初始疗法。
替代治疗选择包括经玻璃体内注射更昔洛韦或膦甲酸并联合更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦全身用药（于西多福韦治疗前后进行丙磺舒和盐水补液治疗）。
对于小的外周病变，单独口服缬更昔洛韦可能已足够。替代疗法包括静脉用更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦。
早期复发最常由全身给药后眼内渗透有限引起。[162] 如果患者在接受维持治疗期间复发，则推荐使用相同药物进行再诱导治疗，之后重新进行维持治疗。如果怀疑药物耐药或者副作用或毒性干扰了初治药物的最佳疗程，则应考虑在首次复发时改用替代药物。

CMV 性结肠炎或食管炎

推荐静脉用更昔洛韦或膦甲酸 21-42 天，或者直至症状和体征缓解（某些患者也可以口服缬更昔洛韦）。

CMV 性肺炎

也可静脉用更昔洛韦或膦甲酸，但目前有关治疗结局的数据很少。

CMV 性神经系统疾病

静脉用更昔洛韦和膦甲酸联合治疗方案稳定病情，使疗效最大化。

CMV 和 IRIS

由于存在 IRIS 风险，CMW 感染患者可能需要延迟接受 ART，患有神经系统疾病的患者更是如此，但确切时间取决于患者的个体情况。指南表明，大多数专家会在开始 CMW 治疗后的 2 周内启动 ART 治疗。[2]

黏膜皮肤念珠菌病

口咽念珠菌病

口服氟康唑为首选药物。虽然伊曲康唑和泊沙康唑与氟康唑同样有效，但只作为二线治疗药物使用。[163] 泊沙康唑的耐受情况优于伊曲康唑。其他选择包括咪康唑口含片、克霉唑口服锭剂和制霉菌素口服混悬液。
对于首次发作的口咽念珠菌病，应治疗 7-14 天。慢性或长期使用唑类抗真菌药可能会加速耐药的发生，也会增加肝脏毒性。
氟康唑难治性口咽念珠菌病可能对伊曲康唑或泊沙康唑产生应答。

食管念珠菌病

对食管念珠菌病而言，需要全身用抗真菌药物进行有效治疗。口服或静脉用氟康唑或者口服伊曲康唑仍是首选治疗方案。[2] 现已报道，使用棘白菌素类药物时的食管念珠菌病复发率高于氟康唑。
替代治疗选择包括伏立康唑、艾沙康唑、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净和两性霉素。[2]
氟康唑难治性疾病可能对伊曲康唑或泊沙康唑产生应答。静脉用两性霉素 B 脱氧胆酸或脂质体制剂也可能有效。同样可以使用棘白菌素类药物。

外阴阴道念珠菌病

通常情况下，HIV 感染女性的单纯性外阴阴道念珠菌病通常对短疗程口服氟康唑或伊曲康唑或使用氮唑类抗真菌药物局部治疗有效。重度或复发性阴道炎患者需要口服氟康唑（较长疗程）或局部抗真菌治疗至少 7 天。[2]

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