BMJ Best Practice

诊断步骤

移植物抗宿主病 (GVHD) 的诊断主要依据临床症状和临床表现。在无法明确病因时，建议采用组织活检法来确定受累器官的组织病理学诊断。通常实验室数据或影像学检查是较为有用的测试，有助于 GVHD 的诊断。

急性 GVHD

虽然，现在已发现急性 GVHD 也可能在移植后 100 天之后出现，但其中位发作时间通常为移植后 21~25 天。

在以往记录中，可能导致急性 GVHD 的因素包括：供者和受者性别不同，尤其是经产女性供者和男性受者，已证实其可导致急性 GVHD 的发病风险明显增加。根据人类白细胞抗体的不相容度，无血缘供者移植病例中急性 GVHD 的发病风险为 60%~80%。环磷酰胺 + 全身放射治疗（Cy/TBI）方案已被证实存在巨大的 II~IV 级急性 GVHD 发病风险。采用外周血干细胞移植可导致急性（及慢性） GVHD 的发病风险增加。GVHD 的预防治疗效果不理想可能存在多种原因。

就疾病的临床表现而言，急性 GVHD 的主要患病器官为皮肤、肝脏和胃肠道：

皮肤

  • 这是最常见的受累器官，也是第一个受到影响的器官。受累皮肤的表现往往与供体移植物的植入时间相一致，表现为伴瘙痒的红斑、斑丘疹。皮肤急性移植物抗宿主病（GVHD）（I 级）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 皮肤急性移植物抗宿主病（GVHD）（I 级）由密歇根大学血液与骨髓移植计划教授 John Levine 博士提供；使用已获得许可 [Citation ends]. 在重症病例（4期）中，皮肤可能会出现起泡和溃疡。[51]

肝脏

  • 肝脏急性 GVHD 的初始特征为黄疸或碱性磷酸酶和胆红素水平升高。可能出现肝肿大。可能难以将其临床表现与异基因造血细胞移植 (HCT) 后出现的其他肝功能障碍病因区分开来，如静脉闭塞症 (veno-occlusive disease, VOD)、药物中毒、病毒性感染、败血症、全胃肠外营养 (total parenteral nutrition, TPN) 胆汁淤积或铁过载。

  • 单独的肝脏 GVHD 并不常见，它通常是同时受累的几种器官之一。通常需要进行肝活组织检查来确定诊断。但在移植后的初始阶段中，如果出现血小板减少症（可导致出血风险增加），通常表明肝脏 GVHD 诊断可被排除。

胃肠道

  • GVHD 胃肠道受累的表现为恶心、呕吐、厌食、腹泻和/或腹痛。[52] 这是一种全肠道过程，通常上下胃肠道的严重程度不同。累及胃肠道可导致餐后呕吐，但并不总是先出现恶心症状。

  • GVHD 腹泻为分泌性，并且由于黏膜溃疡，可能伴有显著的胃肠道失血，这是一项较差结局的预后因素。[53] 在晚期疾病中，可能会出现弥漫性剧烈腹痛和腹胀，并伴有大量腹泻。

  • 对每个受累器官系统的严重程度（分级）进行评估，然后根据各级得分计算出急性 GVHD 的总体分级：

急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）分级量表[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）分级量表改编自 Nature Publishing Group, Bone Marrow Transplant. 2008;41:215-221；使用已获得许可 [Citation ends].

慢性 GVHD

慢性 GVHD 的及早发现对造血干细胞移植患者的恢复至关重要，患者和临床医师都需要对这种可能性保持警惕。因为 GVHD 的治疗需采用积极、多模式的免疫抑制治疗方案，这些治疗可能会快速导致危及生命的并发症的出现，因此应对这些患者进行密切监测。对门诊患者的监测和随访频率为每周至每天 1 次。

由于 GVHD 的诊断取决于临床表现，建议对所有相关器官系统进行定期和重复检查、记录间隔史并进行实验室研究，以跟踪进展。对可疑部位进行影像学检查和活检，以支持或确认可能的诊断。现已公布推荐的成人患者监测间隔和检查，[18] 也有针对儿童和青少年的相关推荐。[54]

慢性 GVHD 的潜在临床表现多种多样，累及多个器官和部位：

慢性移植物抗宿主病（GVHD）的表现和症状[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 慢性移植物抗宿主病（GVHD）的表现和症状摘自 Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. NIH consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transpl. Biol Blood Marrow Transpl. 2005;11:945-956；获准后使用。 [Citation ends].

慢性移植物抗宿主病（GVHD）的表现和症状（续）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 慢性移植物抗宿主病（GVHD）的表现和症状（续）摘自 Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. NIH consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transpl. Biol Blood Marrow Transpl. 2005;11:945-956；获准后使用。 [Citation ends].

至少需要一个慢性 GVHD 的特异性临床表现对其做出诊断，例如口腔或阴道呈苔藓状、眼结膜炎、皮肤色素沉着异常、硬皮病或闭塞性细支气管炎。建议进行组织活检或其他诊断性测试（如实验室检查、放射线检查和/或肺部检查），以确认慢性 GVHD 的诊断。慢性 GVHD 的诊断需要排除其他可能的诊断，例如感染、药物作用、恶性肿瘤和残余的炎症后损伤和疤痕。[55]

慢性GVHD的评分系统基于特异性症状、器官受累程度（轻度、中度、重度）、实验室数据和/或组织病理确认，而不是移植后的发作时间（即>100天）。[1]

慢性移植物抗宿主病（GVHD）器官评分[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 慢性移植物抗宿主病（GVHD）器官评分摘自 Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. NIH consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transpl. Biol Blood Marrow Transpl. 2005;11:945-956；获准后使用。 [Citation ends].

慢性移植物抗宿主病（GVHD）器官评分（续）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 慢性移植物抗宿主病（GVHD）器官评分（续）摘自 Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. NIH consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transpl. Biol Blood Marrow Transpl. 2005;11:945-956；获准后使用。 [Citation ends].

实验室检查

并无诊断性实验室检查可确诊 GVHD。但一些特定的实验室数据可能与 GVHD 相关或可在 GVHD 患者中观察到。

全血细胞计数

  • 在早期移植后，血细胞减少（尤其是血小板减少）可能与急性 GVHD 相关。

  • 随后，可在慢性 GVHD 病例中观察到自身免疫血细胞减少（白细胞减少、贫血和血小板减少）。

肝功能检查

  • 转氨酶、碱性磷酸酶和/或胆红素水平升高可能是急性和/或慢性 GVHD 的表现。

血清电解质

  • 急性和/或慢性 GVHD 累及胃肠道的临床症状，例如厌食、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻和生长迟缓（婴幼儿和儿童），可导致多种电解质紊乱。

尿液分析

  • 蛋白尿可能是慢性 GVHD 导致的肾功能不全的一种表现，即肾病综合征。

血培养

  • 考虑到急性或慢性 GVHD 的可能诊断结果，排除感染的可能性是非常重要的，因为这是鉴别诊断的一种，可能导致治疗方法的改变。

尿培养

  • 帮助排除尿道感染的可能性。

粪便培养

  • 帮助排除与 GVHD 类似的感染性腹泻。但粪便结果呈阳性并不一定能够排除胃肠道 GVHD，因为患者可能会同时患上两种疾病。尽管如此，诊断并治疗可能导致 GVHD 症状加剧的未控制的感染也是很重要的。

检测病毒的聚合酶链反应（PCR）

  • 可用于检测巨细胞病毒、人类疱疹病毒（HHV）-6、腺病毒和细小病毒感染。诊断并排除可能的感染是很重要的，因为这也是急性和慢性 GVHD 鉴别诊断的一种。

影像学检查

并无诊断性放射学检查可确诊 GVHD。但特异性影像检查结果可能与 GVHD 相关或者可在 GVHD 患者中观察到。

胸部高分辨率 CT

  • 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organising pneumonia, BOOP）具有特定影像学表现，有助于支持慢性 GVHD 的诊断。这些结果包括两肺斑片状磨玻璃影和空气支气管征（通常在外周位置），或者有时局灶性 BOOP 也可能表现为单肺出现一个圆形结节或者两肺出现 3~5 个结节。三角形病征（胸膜或纵隔膜顶端出现三角形磨玻璃影）是 BOOP 的典型特征。

腹部 CT

  • 内腔扩大伴随小肠壁（带状症）增厚并出现气液平面表明在 GVHD 累及的胃肠道可能会发现肠梗阻。

钡餐检查

  • 可能会显示慢性胃肠道 GVHD 的典型特征，例如食管蹼、食管狭窄或食管同心环。

肝脏多普勒超声检查

  • 帮助区分 GVHD 和肝功能障碍的其他病因，如胆囊炎和静脉闭塞性疾病。如为 GVHD，则可能会显示肝肿大。

  • 腹腔积液可能与静脉闭塞性疾病有关。

18F-氟脱氧葡萄糖发射断层（FDG-PET）扫描

  • FDG-PET 扫描有助于确定胃肠道 GVHD 的病变位置以及预测和监测治疗反应。[56]

活组织检查

GVHD 是一种临床诊断。但其确诊通常也需要通过受累器官活检进行确认。组织病理学确认也有助于排除其他可能与 GVHD 类似的疾病。

皮肤

  • 组织病理学的特异病征为表皮钉突底部细胞死亡。其他特征包括角化不良、淋巴细胞胞吐、随体淋巴细胞靠近角化不良表皮角质细胞以及真皮中出现血管周淋巴细胞性浸润。[52][57]皮肤移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）（低倍放大）组织学：真皮表皮粘连处出现累及滤泡细胞的空泡性皮炎（100x，苏木精和伊红）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 皮肤移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）（低倍放大）组织学：真皮表皮粘连处出现累及滤泡细胞的空泡性皮炎（100x，苏木精和伊红）由密歇根大学皮肤病理学教授 Lori Lowe 博士提供；使用已获得许可 [Citation ends].皮肤移植物抗宿主病（GVHD）（高倍放大）组织学：空泡性皮炎伴罕见坏死角质细胞（200x，苏木精和伊红）[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 皮肤移植物抗宿主病（GVHD）（高倍放大）组织学：空泡性皮炎伴罕见坏死角质细胞（200x，苏木精和伊红）由密歇根大学皮肤病理学教授 Lori Lowe 博士提供；使用已获得许可 [Citation ends].

肝脏

  • 通常建议通过活检来确认肝脏 GVHD 的诊断。其组织学特征包括内皮炎、门管区淋巴细胞浸润、胆管周围炎和胆管损伤。[58][59] 但在移植后的初始阶段中，如出现血小板减少症（可导致出血风险增加），通常表明肝脏 GVHD 诊断可被排除。

胃肠道

  • 组织学特征包括斑状溃疡、隐窝中出现凋亡小体、隐窝脓肿和上皮细胞表面缺失和扁平化。[60]胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）（胃部中倍放大显微照片）组织学：胃腺扩张包括坏死/凋亡碎片（箭头处），GVHD 的典型特征[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）（胃部中倍放大显微照片）组织学：胃腺扩张包括坏死/凋亡碎片（箭头处），GVHD 的典型特征由密歇根大学病理学教授 Joel Greenson 博士提供；使用已获得许可 [Citation ends].胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）（结肠高倍放大显微照片，轻度疾病）组织学：大量凋亡小体（箭头处），表明 GVHD 已累及结肠[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）（结肠高倍放大显微照片，轻度疾病）组织学：大量凋亡小体（箭头处），表明 GVHD 已累及结肠由密歇根大学病理学教授 Joel Greenson 博士提供；使用已获得许可 [Citation ends].胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）（结肠中倍放大显微照片，重度疾病）组织学：黏膜几乎完全剥蚀，表明重度 GVHD 已累及结肠[Figure caption and citation for the preceding image starts]: 胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）（结肠中倍放大显微照片，重度疾病）组织学：黏膜几乎完全剥蚀，表明重度 GVHD 已累及结肠由密歇根大学病理学教授 Joel Greenson 博士提供；使用已获得许可 [Citation ends].

肺部

  • 闭塞性细支气管炎的组织学特征包括小气道炎症伴随细支气管内腔纤维蛋白性闭塞。[61]

其他检查

下列检查不可用于确定 GVHD 诊断。但其相关结果可能与 GVHD 相关或可在 GVHD 患者中观察到。

肺功能检查（PFT）

  • 可作为判断慢性 GVHD 并发阻塞性肺疾病（如闭塞性细支气管炎）的一种方法。也有助于对治疗有效与否进行判断。

支气管镜检查/支气管肺泡灌洗和培养

  • 有助于评估和排除感染，可作为急性和慢性 GVHD 的一种潜在鉴别诊断方法。

上消化道内镜检查

  • 可能会显示胃肠道 GVHD 特征，例如食管蹼、食管狭窄或食管同心环。

超声心动图

  • 有助于检测心包积液、心脏传导异常或心肌症。

会诊

GVHD 的治疗需要多学科方法和团队合作努力。GVHD 的最初诊断和治疗应由相关专科医学负责，之后需对急性和/或慢性 GVHD 患者进行长期随访。会诊人员包括感染病学专家、皮肤科医师、胃肠病学医师、营养师、物理治疗师、心脏病专家、肺脏专家、眼科医师、牙科医师、妇科医师、风湿科医师和泌尿科医师。

使用此内容应接受我们的免责声明。