BMJ Best Practice

新兴疗法

C-C 家族趋化因子受体 5 拮抗剂

马拉韦罗是一种趋化因子（C-C家族）受体 5 (CCR5) 拮抗剂，也是一种 T 细胞趋化性抑制剂。在近期的单臂 I 期和 II期试验中，对在低强度异基因造血细胞移植 (HCT) 后应用马拉韦罗联合标准 GVHD 预防治疗（他克莫司+甲氨蝶呤）的作用进行了研究。在第 100 天时，II-IV 级急性 GVHD 的累积发病率为 15%，在第 180 天时为 24%。[128]

Janus 激酶 (Janus kinase, JAK) 抑制剂

在 GVHD 病理学中，越来越多地涉及胞内酪氨酸激酶，可能是通过炎性介质的传播发挥作用。芦可替尼是一种 JAK1 和 JAK2 抑制剂，一项鼠模型研究显示，该药能降低 GVHD 死亡率。[129] 考虑到这些初步数据及在临床可获得该药，已将芦可替尼作为适应症外挽救治疗用于治疗急性和慢性 GVHD。欧洲造血干细胞移植中心的一项回顾性调查显示，皮质类固醇难治性 GVHD 和慢性 GVHD 的缓解率分别为 81% 和 85%。[130] 在 2016 年，美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 将芦可替尼治疗急性 GVHD 作为一项突破性治疗。

组蛋白脱乙酰基化酶 (HDAC) 抑制剂

伏立诺他是一种 HDAC 抑制剂，已被证实可抑制促炎性细胞因子产生，减少骨髓移植鼠模型中的 GVHD。[131][132][133] 根据这些临床前数据，开展了一项 I/II 期研究，分析了在 HLA 亲缘供体降低强度异基因移植后应用伏立诺他联合他克莫司和甲氨蝶呤的效果。在第 100 天时，II-IV 级急性 GVHD 的累积发生率为 22%。2 年时，复发率、非复发性死亡率和总生存率分别为 20%、9% 和 70%。[134][135] 目前正在研究伏立诺他用于非亲缘供体清髓性处理移植的效果。[136]

阻断肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）-α

这种疗法可采用依那西普或英夫利西单抗。依那西普是一种重组 DNA 衍生蛋白，由与人类免疫球蛋白 G1 (IgG1) 的 Fc 部分相连接的 TNF 组成。它可结合 TNF 并阻断其与受体的相互作用。近期一项单中心临床试验证实，作为 II-IV 级急性 GVHD 的初始治疗，与单独使用皮质类固醇的历史对照组相比，使用依那西普+皮质类固醇治疗 4 周后出现了更佳的完全缓解率。[103] 然而，一项血液与骨髓移植临床试验协作组 (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, BMTCTN) 的II期随机 4 臂治疗试验，在初诊为急性 GVHD 的患者中比较了标准皮质类固醇+以下一种药物（麦考酚酯、依那西普、地尼白介素和喷司他丁 4 选 1）治疗。此次研究发现，将麦考酚酯+皮质类固醇作为急性 GVHD 的初始疗法，在毒性特征、缓解率、生存率、慢性 GVHD 发生率和感染方面的效果更佳。[98] 目前一项 III 期多中心随机双盲 BMTCTN 试验 (0802) 正在对皮质类固醇+麦考酚酯与皮质类固醇+安慰剂作为急性 GVHD 初始全身治疗的效果进行评估。英夫利西单抗是一种嵌合性单克隆抗体，可与 TNF-α 结合并导致 TNF-α 产生的细胞溶解。对 32 名接受英夫利西单抗治疗的 II-IV 级急性 GVHD 患者进行了一项多中心回顾性分析。[104] 发现完全缓解率为 19%，部分缓解率为 40%。年轻男性胃肠道受累患者预后较好。同时也发现，与单独使用皮质类固醇相比，感染并发症发生率增加。

抗代谢药物

喷司他丁是一种嘌呤代谢拮抗剂，可抑制腺苷脱氨酶，防止腺苷对肌苷的脱氨基作用，从而减少 DNA 合成和细胞死亡。在一项 I 期试验中，喷司他丁在皮质类固醇耐药性急性 GVHD 中的总反应率为 78%。[114] 喷司他丁也被作为血液与骨髓移植临床试验协作组（Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, BMTCTN）0302 试验中的4种药物之一进行了研究。[98] 一项 II 期试验也对喷司他丁进行了研究，其在皮质类固醇难治性慢性 GVHD 患者中的客观反应率为 55%。[115] 由于不可逆的腺苷脱氨酶抑制和随后的 T 细胞耗竭，感染性并发症仍然是这种药物最显著的毒性反应之一。

单克隆抗体

阿仑单抗是成熟淋巴细胞中 CD52 受体的特异性单克隆抗体，具有体内 T 细胞耗竭效果和抗肿瘤活性。阿伦单抗已经系列病例报告证实可降低急性 GVHD 的发病率。[105][106] 但免疫重建延迟可导致危及生命的感染病发生率提高。[107][108] 其他单克隆抗体，包括依诺莫单抗（IL-2-α 受体的特异性鼠源抗体）、巴利昔单抗（IL-2-α 受体的特异性嵌合鼠源/人源单克隆抗体）和维西珠单抗（人源单克隆抗体，可与 CD3 结合并诱导 T 细胞的选择性凋亡），已经过 I 期或 II 期试验检测。危及生命的机会性感染仍然是这些药物存在的最大问题。[109][110][111][112][113] 利妥昔单抗已被证实在慢性 GVHD 治疗中是有效的。近期发布的 GITMO 研究中报告了 38 名中位年龄在 48 岁（22~61 岁）并采用利妥昔单抗进行难治性慢性 GVHD 治疗的患者。总体反应率为 65%。[120] 这些结果与 I/II 期研究中 70% 的临床反应率类似。总体而言，利妥昔单抗耐受性较好，且其毒性主要限于感染事件。[121] 利妥昔单抗是一种抗 CD20 嵌合单克隆抗体。它在慢性 GVHD 治疗中的效果表明，B 细胞在慢性 GVHD 的发病机制中可能具有一定作用。已证实 GVHD 期间 IL-6 水平升高，阻断 IL-6 可减轻 GVHD 的严重程度。[137][138] 现在已经将临床前研究转化为一项 I/II 期研究，将人源化 IL-6 受体抑制性单克隆抗体托珠单抗添加到环孢素和甲氨蝶呤的标准 GVHD 预防方案中。在第 100 天时，II-IV 级急性 GVHD 的发生率为 12%。2 年时，累积复发率、慢性 GVHD 发生率和总生存率分别为 27%、51% 和 84%。[139]

烷化剂

环磷酰胺是一种氮芥烷化剂，可用于治疗多种癌症和自身免疫综合征。其可在肝脏中被转化，以激活代谢分子。在一些病例报告中，环磷酰胺已被证实可有效治疗小部分急性和慢性 GVHD，但其结果尚未得到进一步验证。[116] 在非清髓性预处理和非 T 细胞耗竭及 HLA 半相合性骨髓移植后，环磷酰胺也可与他克莫司和霉酚酸酯联合作为血液恶性肿瘤和非恶性血液病风险较低患者的移植后免疫抑制药物。[117] 在一项后续研究中，按照时间、剂量和给药顺序进行调整，发现环磷酰胺、他克莫司和霉酚酸酯的联合治疗方案可降低致命性移植排斥、重度急性 GVHD 和广泛性慢性 GVHD 的发病率，同时促进快速植入。[118] 一项研究对高剂量、移植后环磷酰胺作为门诊患者非清髓性预处理和部分 HLA 不相合（半相合）血缘供者充满 T 细胞的骨髓移植后的移植排斥和 GVHD 的预防单药的安全性和有效性进行了评估，本次研究共有 67 名晚期血液恶性肿瘤患者和 1 名阵发性夜间血红蛋白尿症患者参与，结果发现非清髓性 HLA 半相合骨髓移植后采用环磷酰胺治疗在致命性移植失败和重度急性或慢性 GVHD 治疗中获得了良好的缓解率。[118] 一项多机构研究在接受清髓性白消安和氟达拉滨处理后的成人患者中，评估了异基因骨髓移植后环磷酰胺单药预防 GVHD 的安全性和有效性。[140] 供体为 HLA 相合的亲缘或非亲缘供体（在 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1 和 HLA-DQB1 位置上 10/10 HLA 匹配）。II-IV 级急性 GVHD 和慢性 GVHD 的累积发生率分别为 51% 和 14%。两年总生存率为 67%。[140] 与此类似，在患有血液系统恶性肿瘤的儿童和年轻成人中，在进行 HLA 相合的骨髓移植后，分析了移植后环磷酰胺预防 GVHD 的效果。将 11 例接受这种方案的患者与接受以钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的 GVHD 预防方案的回顾性对照组 (n=18) 进行比较。虽然两个组的两年总生存率相似（移植后环磷酰胺组为 54%，钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的治疗组为 58%），但在移植后环磷酰胺组没有患者发生急性或慢性 GVHD，而在以钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的治疗组急性或慢性 GVHD 的发病率分别为 27% 和 6%。[141] 在 BMT CTN 1301 研究中，目前正在进行一项三臂、前瞻性、随机干预研究，分析移植后使用环磷酰胺的效果。另外两组包括 CD34 纯化、去除 T 细胞的外周血干细胞移植和未处理骨髓移植（联合使用他克莫司和甲氨蝶呤治疗）。[142]

光疗法

体外光分离置换法（extracorporeal photopheresis, ECP}）技术可将外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）暴露于光活化 8-甲氧基补骨脂素（8-MOP）和长波紫外线辐射中。8-MOP 在 UV-A 光催化之前，没有生物活性。经光活化后，8-MOP 与 DNA 共价结合并交联，细胞开始凋亡。其作用机制尚不明确。已证实经 ECP 治疗的患者和经 ECP 治疗的 GVHD 小鼠模型T细胞（CD4+CD25+）水平提高，这说明了其潜在作用。[143][144] 在急性和慢性 GVHD 治疗中，为最大限度地减少皮质类固醇暴露和加快减少皮质类固醇剂量，ECP 已经成为越来越常用的辅助疗法。[102] ECP 首先在皮肤 T 细胞淋巴瘤的治疗中取得了成功。[145]

糖皮质激素

布地奈德和倍氯米松具有抗炎和抗淋巴细胞效果。在一项随机、安慰剂对照临床试验中，将口服-外用倍氯米松作为胃肠道 GVHD 的泼尼松龙减量疗法。[94] 对患者进行 10 天的泼尼松龙治疗后，随机分为 口服倍氯米松 8 mg/d 治疗组和安慰剂治疗组，并分别治疗 50 天。在第 10 天时，迅速减少泼尼松龙剂量，同时继续药物研究。研究显示，口服倍氯米松能够减少泼尼松龙停药后 GVHD 的复发频率，在用药 200 天后和移植 1 年后可提高生存率。目前，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期试验对 orbec（口服倍氯米松 17,21-二丙酸盐）+10 天高剂量泼尼松龙在胃肠道 GVHD 患者治疗中的安全性和有效性进行了评估。关于布地奈德的研究是在一个单中心的研究中，22 名急性胃肠道 GVHD 患者使用口服布地奈德，每日 3 次，每次 3 mg，且加上全身性皮质类固醇治疗。[95] 接受布地奈德治疗的患者中，77% 出现了完全缓解，而历史对照组的这一比例仅为 32%。

细胞治疗

目前关于间充质干细胞 (mesenchymal stem cell, MSC) 对 GVHD 的作用机制尚不明确。在体外，这类细胞可对免疫细胞（包括 T 细胞、抗原递呈细胞、自然杀伤细胞和 B 细胞）具有不同作用。需要开展更多研究来了解这类细胞在 GVHD 治疗中的生物学意义。在 I 期和 II 期试验中，输注体外扩增的 HLA 全相合间充质干细胞 (MSC)，以促进自体和同种异体造血干细胞移植后造血恢复。[146][147] 尚没有间充质干细胞输注后的急性和长期不良事件报告。在 II 期研究中，间充质干细胞被用于治疗对皮质类固醇耐药的重度急性 GVHD。[147] 在 55 名皮质类固醇耐药的重度急性 GVHD 患者中，39 名患者对经间充质干细胞治疗产生了应答。与部分反应或无反应患者相比，出现完全反应的患者的生存率明显更高，移植相关死亡率明显更低。在这项研究中，没有观察到重大毒性，使用间充质干细胞治疗看起来是安全的。这一疗法可能为皮质类固醇耐药性急性 GVHD 的一项有效治疗，但仍需开展随机临床试验，将此疗法与其他方法进行进一步比较。前干细胞素是间充质干细胞的一种静脉给药制剂，正在开展用于急性和皮质类固醇难治性 GVHD 的临床试验。欧洲药品管理局 (European Medicines Agency) 已经授予人类间叶干细胞 (remestemcel-L) 作为治疗急性 GVHD 的指定孤儿药。Remestemcel-L（人类间叶干细胞）目前已在加拿大和新西兰获批用于治疗儿童急性 GVHD，在美国等 8 个国家通过扩展用药项目 (Expanded Access Program) 可用于成人和儿童。

多克隆抗体

在一项回顾性分析中，对于 45 名连续接受 HLA 部分相合非亲缘供者造血干细胞移植 (HCT) 的患者，给予兔抗胸腺细胞球蛋白 (anti-thymocyte globulin, ATG)，随后给予标准他克莫司+甲氨蝶呤疗法。经分析发现，在第 1 天停止 ATG 治疗，可有效降低 III-IV 级急性 GVHD 和重度慢性 GVHD 的发生率。[148] 一项随机 III 期临床试验在接受来自非亲缘供者 HCT 并接受清髓性预处理的患者中，比较了标准 GVHD 预防方案联合环孢素、甲氨蝶呤单独用药或联合费森尤斯公司生产的 ATG（ATG-F，通过使用 T 淋巴母细胞 Jurkat 细胞系免疫而产生的多克隆免疫球蛋白）的效果。[149] 该研究显示，以 ATG-F 为基础的方案可降低 II-IV 级急性 GVHD 和慢性 GVHD 发生率。一项前瞻性、多中心 III 期研究在 168 例急性白血病患者中比较了 ATG+标准预处理方案与单用标准预处理方案，这些患者将接受 HLA 匹配亲缘供者外周血干细胞移植，结果显示，在 2 年时，与非 ATG 组相比，ATG 组患者的慢性 GVHD 发生率显著下降（32.2% vs 68.7%，P<0.001），但总体生存率无差异（74.1% vs 77.9%，P=0.46）。[150]

布林西多福韦

布林西多福韦（Brincidofovir，也称为 CMX001）是一种抗病毒药物，现已被研究用于预防 HCT 患者中的 CMV 感染。一项安慰剂对照、剂量递增研究显示，布林西多福韦用于接受异基因 HCT 的患者，可显著降低 CMV 事件的发生率。[151] 正在开展 III 期试验。

BPX-501

经 iC9 自杀基因转导的供者 T 细胞或 BPX-501 试图改善HCT 后 T 细胞产生适应性免疫应答的延迟。在美国血液病学会 (American Society of Hematology) 2015 年年会上，报告了关于在接受单倍体移植的儿童中使用这些细胞的 I/II 期试验结果。据报道，该治疗安全、耐受性好，并且不显著增加 GVHD 发生率或复发率。该治疗似乎可以使 T 细胞产生适应性免疫应答加速出现，并且能够改善临床结局，但是关于该研究的内容尚未发表。在 2015 年，FDA 授予该药孤儿药地位。

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