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病因学

FMF 是一种常染色体隐性遗传性疾病，由地中海热 (MEFV) 基因（映射至染色体 16p13.3）突变导致。[16][17]大多数突变位于 10 号外显子上，迄今为止，已发现了 280 多种序列变异。The registry of hereditary auto-inflammatory disorders mutations

即使 FMF 与 M694V、M694I、M680I 和 V726A 等突变间的关联已明确，因这些突变存在于三分之二以上的病例中，故大部分序列变异的意义仍未知。[18][19]证据表明，M694V 纯合突变的患者幼童期发病、关节炎、更频繁发病、类丹毒红斑和淀粉样变性的风险较高。[2]然而，E148Q 氨基酸替代的作用却存在争议，在这种替代中，谷氨酰胺 (Q) 替代谷氨酸 (E)。最初，这个序列变体被描述为导致疾病的突变，外显率低，症状轻。[11][20][21]然而，一些研究者在近期研究中发现，患者和对照人群的 E148Q 频率相似，因此表明这只不过是良性多态性。目前仍存在争论，特别是由于大量样本的后续研究无法支持 E148Q 是一突变而非多态性的观点。[22][23][24][25][26][27]

基因检测也已证明分离了数世纪的携带者染色体间具有血源关系。[28]某些情况下，FMF 可能会继续影响多代。这是因为高危人群的携带率高，从而导致假显性遗传（父母一方患有该疾病 + 父母一方为携带者：孩子中有一半会患该疾病）。真显性遗传也已出现在一些家族，但仍非常罕见。[29][30][31]

其他考虑因素：

  • 大量 FMF 临床诊断患者无或仅有一种 MEFV 基因突变。[32][33][34][35]一些科学和医学理由可解释这种情况，[36]包括第二种尚未被发现的类似于 FMF 的自身炎症性基因的发病率。事实上，主要临床特征（例如，儿科年龄组的复发性发热）基本无特异性，发热和多浆膜炎在其他遗传性复发性发热综合征中也常见。因此，无法始终排除临床误诊。事实上，地中海血统人群中没有获得性基因突变的 FMF 患者比例相对较低（20% 至 25%），而在其他人群中可能非常高（高达 85%）。在一些罕见家族中，可以解释为某些严重基因突变的真显性传播，而在其他家族中，复等位基可能导致更严重的疾病。一项欧洲研究支持了基因剂量观念。[37]但其他因素，例如尚不清楚的分子机制（如对非外显子突变 1 转录过程的调节）对无或仅有一个 MEFV 基因突变患者的临床疾病发生仍是一项可能的假说。

  • 环境因素在触发 FMF 发作中发挥重要作用，尤其是压力、婴儿期病毒性疾病、极限运动，或甚至是药物，例如间羟胺和顺铂。[38]

病理生理学

1992 年，FMF 相关基因被映射至 16 号染色体短臂上，并于 1997 年成功克隆该基因。将其命名为地中海热基因 MEFV。3.7 Kb 全长转录物编码了称为 marenostrin/pyrin 的蛋白，包含 781 个氨基酸。MEFV 是骨髓细胞中特异表达的一种基因，在先天免疫中发挥重要作用。MEFV 的发现有益于了解 FMF 机制。

该蛋白的几个结构域值得关注：pyrin 域是位于 N 末端区的一个特定域，有 90 个氨基酸，并定义了称为 pyrin 家族的一类新蛋白。称为 B30.2 或 SPRY 的第二个域位于该蛋白 C 末端区，包含与 FMF 相关的最常见突变。

已建立与这些结构域功能相关的某些致病数据。首先，研究表明，marenostrin/pyrin 可与凋亡斑点蛋白 (ASC) 互相作用；ASC 介导核因子 κB 和促凋亡蛋白酶-1 (caspase-1) 的活化及与白细胞介素 (IL)-1β 分泌和细胞凋亡相关的过程。第二点源自炎症小体的发现，炎症小体是在细胞感染或应激后活化的一种多分子平台，通过触发促炎性细胞因子的成熟参与先天免疫。炎症小体介导促凋亡蛋白酶-1 的活化，最终使 IL-1β 活化。一些文献表明，marenostrin/pyrin 通过与 pyrin 和 SPRY 结构域相互作用调控炎症小体。[39][40][41]

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