BMJ Best Practice

诊断步骤

FMF 诊断依赖于临床评估以及额外的基因检测。已制定多套不同的标准，但尚未在所有 FMF 受累人群中进行验证。使用最广泛的标准为 Tel Hashomer 标准。[55]

在典型 FMF 中，诊断往往显而易见。在疾病刚发生时，若临床体征不典型或无家族史，基因检测非常重要。临床诊断 FMF 时，不同等位基因上存在 2 个突变（纯合性或复合杂合性）即可确诊。[49]仅存在 1 个突变时，无法确诊；然而，若出现典型临床症状，则不应排除诊断，因确实存在一些罕见或未知的突变。The registry of hereditary auto-inflammatory disorders mutations

那些相同的真杂合子可能会显示 FMF 的完整临床表现。像许多隐性疾病一样，一些杂合子患者也可能具有较少的临床体征。尽管基因诊断未为每位患者提供最终解决方案，但已成为确诊 FMF 的一大重要诊断工具，从而提供适当的治疗，尤其是在儿童中。[54]

FMF 的主要并发症为全身性继发性淀粉样变性。秋水仙碱预防法可轻易预防这种情况，所以需要及时准确的诊断。

病史和检查

一般情况下，患者为土耳其、阿拉伯、亚美尼亚、西班牙系犹太人或意大利背景的儿童或青少年，症状为持续发热 24~72 小时、严重腹痛、关节痛或单关节炎、胸膜炎或一个踝关节或一只脚上的红斑样皮疹。病症在 24~72 小时内完全消退高度提示 FMF。在极幼小儿童中，该疾病开始时可能仅有发热，但随时间推移慢慢发展为典型症状。[56]

典型情况下，发热与急性浆膜炎体征有关，发作过程中仅累及一个部位。最严重的发作可累及多个部位。少数情况下，患者可能患有阴囊炎、心包炎或无菌性脑膜炎。发作自行停止，复发无固定周期。其频率因患者以及同一患者的不同生命阶段而不同。有些因素可触发 FMF 中的炎症发作，尤其是应激、婴儿期病毒性疾病或强体力活动。FMF 发作前驱症状可能包括即将发作部位的不适或各种全身性、情绪和躯体不适，包括易怒、头晕、食欲增加和味觉改变。前驱症状是 FMF 患者亚组中即将发作的有效症状。

患者也可能存在长期发热性肌痛：这是一种少见但严重的疾病，特征为严重瘫痪性肌痛、高热、腹痛、腹泻、关节炎/关节痛以及类似过敏性紫癜的一过性血管炎。除淀粉样变性外，该疾病的慢性表现（例如包裹性腹膜炎和慢性破坏性关节炎，尤其累及髋关节和膝关节）比较罕见。炎症未完全控制的患者亚组中也存在多数情况下无任何特殊后遗症的脾肿大。

在秋水仙碱时代之前，淀粉样肾病是 FMF 的致死病因。FMF 相关淀粉样变性是炎症性或淀粉样蛋白 A (AA) 淀粉样变性的一种典型形式，伴有长期炎症性疾病。如果缺乏 FMF 诊断和适当治疗，淀粉样变性仍是 FMF 的主要并发症。淀粉样变性主要见于出现早期和严重炎症发作的患者。这与 AA 淀粉样变性发病机制的最新数据一致，最新数据表明，发生 AA 淀粉样变性的风险与血清淀粉样蛋白 A (SAA) 水平所反映的炎症状态的持续时间和强度密切相关。事实上，SAA 以及 C 反应蛋白在 FMF 发作期间增加。然而，淀粉样变性甚至可出现在无临床炎症发作的患者中（FMF 表型 II）。表型 II 无疑罕见，但其可能由两次发作之间的血液炎症引起，至少有一部分原因是这样：研究发现，SAA 在两次临床发作间会升高，这表明存在亚临床炎症。另一方面，并非所有 FMF 患者都会发展为淀粉样变性。早期研究已表明淀粉样变性患病率因种族而异。这表明，遗传和/或环境因素参与 FMF 期间淀粉样变性的发生。

不完全症状更常见于杂合患者，且杂合性可能是各种其他炎症性疾病（如克罗恩病、白塞病或多发性硬化症）的一个危险因素。

既往手术史可能显示由于误诊阑尾炎和其他错误疾病的急腹症而实施阑尾切除术和/或其他腹部手术。既往病史可能显示血清反应阴性脊柱关节病和/或过敏性紫癜。

实验室检测

按例执行下列检查，作为急性热病评估的一部分：

  • 全血细胞计数 (FBC)

  • 红细胞沉降率 (ESR)、C 反应蛋白 (CRP) 和血清纤维蛋白原

  • 肝功能检测 (LFT) 和乳酸脱氢酶 (LDH)

  • 血液培养

  • 尿液分析与培养。

复发期间急性期反应物通常升高。然而，这些症状无特异性且在发作消退后可能会继续升高。在非典型病例中，重要的是评估长期或不明原因发热或器官受累的其他原因。两次发作之间的 SAA 测量可能为解决诊断困境的重要工具，因在大部分患者中，SAA 在未发作阶段仍然继续升高。[57]发作期间可能出现蛋白尿，此时应当评估潜在的致命性肾淀粉样变性并发症。

放射学检测

胸部和腹部影像学检查（X 线、CT）无特异性或诊断性，但可能有助于印证诊断和/或排除鉴别诊断。

病史或体格检查提示心肺受累的患者，需要进行胸部 X 线检查。这通常在急诊室中进行，但若患者经常规治疗数天后无疗效，则也可由专科医生进行。

病史或体格检查提示浆膜炎/心包炎的患者，需要进行超声心动图检查。

出现严重腹痛、治疗无效或急腹症患者，需要进行腹部 CT 检查。

单关节明显受累（严重疼痛、无法走动、关节活动度有限）或在治疗 2 天后无疗效的关节疼痛患者，需要进行关节 X 线检查。

X 线结果呈阴性、有非典型症状或治疗无效的软组织受累患者，需要进行关节 MRI 检查。

秋水仙碱疗效

与其他遗传性周期性发热综合征不同，秋水仙碱临床反应试验几乎始终能够诊断 FMF。[58]

基因检测

基因检测可能有助于确诊非典型病例或在两次发作之间支持诊断，但在 FMF 不常见的国家/地区中更有帮助。2/3 以上的病例存在 4 种最常见突变（M680I、M694V、V726A 和 M694I）。[10][44]M694V 纯合突变患者在幼童期患有较严重疾病；其发作、关节炎以及类丹毒红疹发病率非常频繁；更可能发生淀粉样变和肾炎综合征；也不太可能对秋水仙碱有反应。

E148Q 氨基酸替代的作用存在争议，这种替代是谷氨酰胺 (Q) 替代谷氨酸 (E)。最初，这个序列变体被描述为导致疾病的突变，外显率低，症状轻。[11][20][21]然而，一些研究者在近期研究中发现，患者和对照人群的 E148Q 频率相似，因此表明这只不过是良性多态性。目前仍然存在争论，特别是由于大样本的后续研究无法支持 E148Q 是一突变而非多态性的观念，并且 E148Q 变体极常见于某些亚洲群体（高达 30%）。[59]目前已知 E148Q 变体比较常见，其致病意义尚不明确，并且作为唯一的 MEFV 变体，不能支持 FMF 诊断。[60]

在过去，基因检测非常繁琐。然而，现在许多实验室均可提供更高效的基因检测。一些市售检测试剂盒（例如“FMF StripAssay”）可为最常见突变提供更快，更准确的结果。

为进行基因检测，医生应联系当地实验室供应商（或大学中心的当地研究实验室）。

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