BMJ Best Practice

治疗步骤

抗凝是治疗的主流。患者应用抗凝治疗的原因如下：

  • 防止腿部深静脉血栓形成的播散和进展

  • 减少肺栓塞的风险

  • 减少深静脉血栓形成复发的风险。

深静脉血栓形成患者推荐的治疗方案随着新型抗凝药的出现而不断改变着。治疗期间应密切监测，以尽量减少大出血的风险，如果应用肝素，注意监测有无肝素诱导的血小板减少症。[8][15][79]

IHI: reducing adverse drug events involving anticoagulants

住院

住院标准：

  • 能通过静脉内给予普通肝素达到最佳治疗效果的深静脉血栓形成

  • 疑似肺栓塞，伴有/不伴有心肺损害（心动过速、呼吸急促、右心衰竭体征）的患者，虽然在一些医学中心，只有在肺栓塞指数高的情况下才要求患者住院治疗。[80][81]

  • 症状性深静脉血栓形成（如，双功能超声检查出的急性深静脉血栓形成，表现出疼痛和水肿）；有些门诊患者，如果症状轻微，并且被教育可以自行注射低分子肝素，则是可以在家治疗的；如果打算开始应用华法林，那么门诊随访监测INR值是可以的。

  • 经过教育，但仍然不能自行注射低分子肝素的门诊或急诊患者。

  • 需要评估或治疗的共存疾病

  • 有需要住院密切观察的出血危险因素（伴有/不伴有静脉曲张的慢性肝病、近期或以前有胃肠道出血、复发性血尿的慢性肾结石、出血性疾病、恶性肿瘤、近期卒中等）。

早期抗凝治疗

对于有 DVT 记录的患者，目前治疗的建议是调整剂量静脉使用 UFH；固定剂量皮下注射 UFH；LMWH；磺达肝素；Xa 因子直接抑制剂，例如利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班；或 IIa 因子（凝血酶）直接抑制剂，例如达比加群。药物的选择取决于患者因素，比如说肝/肾功能、妊娠、癌症、肥胖和出血风险。也取决于临床医师的偏好或当地指南的推荐。

正常肝肾功能：

  • 首选治疗方法是静脉使用或皮下注射 UFH、LMWH、磺达肝素、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或达比加群。

出血风险升高：

  • 出血风险高的患者（近期手术，消化性溃疡等）更适合早期应用静脉内普通肝素，因为它的半衰期短，而且作用可被鱼精蛋白和新鲜冰冻血浆很快逆转。

活动性癌症

  • 静脉血栓栓塞和活动性癌症（局部播散或远处转移，特别是腺癌或血液系统恶性肿瘤）患者，推荐早期应用低分子肝素。[82][83]证据 A相比于应用华法林的患者，应用低分子肝素的患者的静脉血栓栓塞复发和大出血的风险较低。[84][82]

肾或肝损害

  • 对于肾脏损害的患者（即肌酐清除率＜30 mL/分），静脉使用或皮下注射 UFH 是目前首选的抗凝剂，因为 LMWH 在肾衰患者中的肾清除率不可预知。一般不需要实验室监测低分子肝素的抗凝效果（即，通过抗凝血因子Xa检测），但对于重度肾功能损害的患者应考虑监测，而且对于中度肾功能损害的患者，如果应用低分子肝素，且使用时间延长时（即，大于10天），也应该考虑监测。[85]

  • 磺达肝素、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和达比加群一般不推荐用于肾脏损害的人群中。

  • 利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班通常不推荐用于肝损伤的患者，尤其是那些中度到重度损伤患者。

肥胖

  • 对于这些患者，低分子肝素是更适合的选择。在计算肥胖患者的治疗剂量时，需要使用患者的实际体重。一般来说不需要实验室监测低分子肝素的抗凝效果（即，通过抗凝血因子Xa检测），但在病态肥胖的患者中应考虑应用。[85]

妊娠

  • 妊娠期间发生深静脉血栓形成的女性患者，应该进行皮下给予普通肝素单药治疗或者低分子肝素单药治疗。[86]由于在妊娠期间常规肝素药效动力学会发生改变，低分子肝素更适合这类患者。不推荐妊娠患者或者产后患者常规测量抗凝血因子Xa的活性峰值，除非该女性体重在极值处（即，小于50kg或大于90kg），或者有其他复杂因素（如，肾功能损害或静脉血栓栓塞复发），这些会让患者处于高风险。

  • 产后患者在转换到应用华法林方案治疗前，一般继续应用低分子肝素（或普通肝素）7天（虽然这段时间长短取决于患者和分娩）。

  • 如果打算哺乳，低分子肝素是个更好的选择并继续应用（华法林不应开始使用），因为它不会进入到母乳中。

  • 达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班不推荐用于这些患者。

开始时，一般使用普通肝素的静脉内负荷剂量，紧接着以体重为基础继续给药。该方案需要监测活化部分凝血酶原时间和血小板计数。无论采用什么类型的肝素治疗（如，普通肝素、低分子肝素），都应常规测量血小板计数，因为可能会有出现肝素诱导的血小板减少症的风险。

一些国家已批准利伐沙班用于深静脉血栓形成的治疗和预防。在治疗深静脉血栓形成方面，它和普通肝素、低分子肝素以及华法林的效果相当。[87]凝血状况监测是不必要的，出血并发症类似于华法林，但具有较低的大出血合并肺栓塞的发生率。利伐沙班比普通肝素或低分子肝素的半衰期长，并且在身体健康的志愿者中给予大剂量利伐沙班的研究显示，凝血酶原复合物浓度正常。

在一些国家，阿哌沙班已被批准用于治疗和预防 DVT。在治疗深静脉血栓形成方面，它和普通肝素、低分子肝素以及华法林的效果相当。[88]凝血状况监测是不必要的，与华法林相比，大出血并发症较低。阿哌沙班比普通肝素或低分子肝素半衰期长，并且在身体健康的志愿者中给予大剂量阿哌沙班的研究显示，凝血酶原复合物浓度正常。

在一些国家，依度沙班已被批准用于治疗 DVT。在治疗深静脉血栓形成方面，它和普通肝素、低分子肝素以及华法林的效果相当。[89]没有必要监测凝血功能，而且出血并发症和华法林相似。依度沙班有比 UFH 或 LMWH 更长的半衰期。在这个时候，尚不知凝血酶原浓缩制剂是否能将正常志愿者的凝血功能正常化。依度沙班不应被用于肌酐清除率大于 95 mL/分的患者，因为与华法林相比，该药将增加缺血性脑卒中的风险。

在一些国家中，达比加群已被批准用于治疗 DVT。它和普通肝素、低分子肝素以及华法林治疗深静脉血栓形成的效果相当。没有必要监测凝血功能，而且出血并发症和华法林相似。达比加群比普通肝素或低分子肝素的半衰期长，并且在身体健康的志愿者中给予达比加群的研究显示，凝血酶原复合物浓度并不正常。60%的药物能通过透析去除。[90]

利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和达比加群具有无需监测、迅速起效和作用时间短的优势。它们也不会和食物相互作用，但是会有药物相互作用并且这段时间内的逆转能力有限。达比加群和依度沙班需要在开始治疗之前，使用肠外抗凝剂（如 UFH 或 LMWH）导入治疗 5 至 10 天。利伐沙班和阿哌沙班开始可作为单药治疗，不需要导入治疗。

长期抗凝治疗

口服华法林（一种维生素K拮抗剂）应当和普通肝素，低分子肝素或磺达肝素同时使用，除非出血风险高。证据 B证据 A如果出血风险高，建议单独应用肝素并观察患者1到2天。华法林在这些患者中的使用取决于医生的临床判断。

如果开始用华法林，大多数医院常规是晚上给药，一天一次。接下来的剂量取决于对每次剂量反应的INR值。治疗时最佳INR值范围是2到3（目标是2.5）。普通肝素、低分子肝素或磺达肝素应该在INR值达标（2到3）后再连续应用2天，之后可以停用抗凝药物，两种抗凝药至少重叠5天。

测试可用于确定患者的细胞色素2C9变体和维生素K环氧化物还原酶的变体的基因型。不过总体而言，与常规剂量进行比较，这个信息并没有给出更快速的或安全的抗凝治疗。基因分型费用昂贵且花费数天才能得到结果。[91][92][93][94]

有诱因的深静脉血栓形成（术后、创伤、制动或内科疾病）的患者，通常需要治疗3个月，而无诱因的深静脉血栓形成的患者，需要在治疗3个月后再次评估病情。证据 C

一篇综述表明，华法林在用药时期内可大幅降低复发性静脉性血栓的风险。复发性静脉性血栓的绝对风险随着时间的推移而下降，尽管使用华法林治疗所致的大出血风险是相同的。这项研究表明，自指数事件后，使用华法林的疗效随着时间的推移而下降。[95]

活动性癌症的患者，应该使用低分子肝素[82][96]治疗3到6个月。此后应该重新考虑使用华法林，并选择抗凝治疗直到癌症消退。[97]相对于华法林，低分子肝素能减少癌症患者的静脉血栓栓塞，但不能减少死亡率。[98][99]证据 A决定应用长期口服抗凝药物还是低分子肝素治疗时，应把获益和风险平衡以及患者的价值观和偏好考虑在内。[99]一项研究表明，对于首次出现 DVT 的癌症患者，在使用 LMWH 治疗 6 个月后，如果没有出现复发性 DVT，则将其确定为复发性血栓性事件的低风险人群。[100]

如果患者开始使用利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或达比加群，患者应仍继续使用这些药物的其中一种，不过渡到华法林。这些药物可用于急性期治疗，在后续 3 至 6 个月期间减少 DVT 复发的风险。不需要监测凝血功能。在静脉血栓栓塞的急性治疗和预防复发方面，这些药物的效果已被证实不比普通肝素、低分子肝素或磺达肝素加用华法林的治疗方案逊色。[87][88]治疗深静脉血栓形成的效果和普通肝素、低分子肝素和华法林相当。[87]但相关的临床资料有限。

弹力袜和体育锻炼

所有下肢深静脉血栓形成的患者都建议穿上能步行的及膝的弹力袜（压力在30到40mmHg），推荐穿戴2年以减少静脉炎后综合征的发生。证据 A患者在仰卧位时（睡觉时）可以去除弹力袜。

急性深静脉血栓形成的患者早期行走锻炼是安全的，并可能有助于减轻症状。对于以前有深静脉血栓形成的患者不会增加腿部症状，并能有助于减轻静脉炎后综合征。[101][102][103][104]证据 B

出血的患者

推荐因为活动性出血而有抗凝禁忌证的患者使用可回收下腔静脉滤器。滤器的存在和下肢深静脉血栓形成复发的长期风险加倍有关。观察性研究表明，肺栓塞的长期发生率并不会因为使用滤器而有所下降。没有证据表明滤器的存在需要长期口服抗凝药物。然而，滤器的存在应该被认为是静脉血栓栓塞复发的长期风险的一个危险因素。证据 B一旦出血问题解决，患者应再次评估开始抗凝治疗和去除下腔静脉滤器。

治疗期间静脉血栓的早期复发（或进展）

静脉血栓复发是指在充分的抗凝治疗期间，仍然有深静脉血栓形成的临床进展或恶化、静脉多普勒超声的客观证据，或者肺栓塞的发生。[105][106]

复发性深静脉血栓形成的早期发生，可能和潜在的癌症或肝素诱导的血小板减少症造成的凝血活动激活有关，或者仅仅是因为治疗不及时或治疗不充分。一些情况下，即使治疗合适，肺栓塞也会在治疗期间发生。

如果深静脉血栓形成或肺栓塞在肝素治疗的初期进展或恶化，应当考虑到肝素诱导的血小板减少症，并立即检测血小板计数。如果怀疑肝素诱导的血小板减少症，推荐立即停用肝素，并用合适的替代方案开始治疗。

长期华法林治疗期间（INR值在治疗量范围内）发生静脉血栓栓塞复发的患者，应该肠外给予常规肝素、低分子肝素或磺达肝素，持续至少5天，可以继续当前剂量的华法林治疗，亦或固定剂量治疗几天。这种情况下D-二聚体检测可能有帮助，因为初始D-二聚体一般是升高的，肠外治疗有效果的话它的水平会下降。[107]

如果足够的华法林治疗期间，复发性血栓栓塞发生并表现为肺栓塞，下腔静脉滤器可能有用，并且是合适的。[97]华法林治疗期间出现复发性血栓栓塞时，应当弄清楚发生原因，可能的原因包括在复发前的数天到数周使用亚治疗剂量的华法林（虽然在复发时达到治疗时最佳INR值），以及活动性癌症的存在。[108]

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