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病因学

Alport 综合征是由于 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因的突变导致的。[1]它们编码 IV 型胶原的 α-3、α-4 和 α-5 链，IV 型胶原是肾小球基底膜的主要成分。肾小球基底膜因其厚度（300 至 350 纳米）以及它在 2 个细胞层、足细胞和内皮细胞之间的位置而显得特别。肾小球基底膜的其它成分为层粘连蛋白、巢蛋白和硫酸肝素蛋白多糖。每种类型 IV 型胶原分子由3个亚单位或 α 链构成，它们相互缠绕形成螺旋结构。这些胶原链的特点是在 C 末端于非胶原域重复出现 Gly-X-Y 序列。6种不同基因 （COL4A1 至 COL4A6） 编码不同的 α 链亚型，α-1(IV) 至 α-6(IV)。α-1(Ⅳ) 和 α-2(Ⅳ) 广泛表达，而α-3(Ⅳ)、α-4(Ⅳ) 和 α-5(Ⅳ) 局限于肾小球基底膜、远端肾小管基底膜、角膜后弹力层（固有层和角膜内皮层之间的薄透明膜）和Bruch膜（脉络膜内层，与视网膜的色素层分离）、晶状体前囊、肺和耳蜗。这解释了在肾脏、耳和眼部见到 的Alport 综合征的表型特征。在表皮基底膜中发现 α-6(IV)。

这些基因被发现呈成对的“头对头”方向分布，COL4A1 至 COL4A2 在 13 号染色体上，COL4A3 至 COL4A4 在 2号染色体上，COL4A5 至 COL4A6 在 X 染色体上。只有 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 中的突变以及 COL4A5 至 COL4A6 的邻接基因缺失在 Alport 综合征中被描述。[10]突变造成 α 链的表达缺失或错误组装，所以导致正常基底膜胶原网络组装失败和无法成熟。

病理生理学

在主要转换到 α-3(IV)、α-4(IV) 和 α-5(IV) 之前，在早期发育中，α-1(IV) 和 α-2(IV) 亚型在肾小球基底膜中占优势。这些亚型被认为增强了肾小球基底膜抵御蛋白质降解的能力。这些链的缺失也导致其它 IV型、V 型 和 VI 型胶原表达补偿性地增多。因此，这些成分的异常导致基底膜超微结构损伤，其表现为电子显微镜下变薄、增厚、分裂和层化等典型特征。这可能导致了肾小球基底膜正常选择通透性的丧失以及随后的血尿、蛋白尿、肾小球硬化和间质性肾炎的发生。

分类

遗传学分类

Alport 综合征是一种编码 IV 型胶原不同 α 链的基因突变导致的遗传异质性疾病。[1]它是以肾小球基底膜异常为特征的一组遗传性疾病中的一种疾病。大约 85% 的病例具有 X-连锁遗传特质，由位于 Xq22.3 的COL4A5基因突变导致。剩余 15% 的病例是常染色体隐性遗传，由COL4A3 和 COL4A4 基因突变导致。很少有常染色体显性遗传的病例是由COL4A3 和 COL4A4 基因突变导致。

X-连锁型 Alport 综合征 (XLAS)

  • XLAS 是 Alport 综合征最常见的类型。[3]所有男性患者有血尿并发展为慢性肾衰竭。有大量等位基因异质性。90%功能丧失突变（大的缺失、无义和移码突变）和在 30 岁前进展为慢性肾衰竭的男性患者的基因型-表型相关性已经被描述。[3][4]

  • 超过 95% 的女性携带者会出现血尿，其中的一些患者在以后的生活中会进展为慢性肾衰竭。[5]在大约 10% 提示新生突变的病例中，可能没有家族病史。

常染色体隐性遗传性 Alport 综合征 (ARAS)

  • 在一个家庭中男性和女性出现严重的早期疾病、父母双方和父母的血缘关系中出现孤立性血尿提示 ARAS。[6]

常染色体显性遗传性 Alport 综合征 (ADAS)

  • ADAS 较少见。在受影响的患者中，相对轻度的表型和缓慢进展为慢性肾衰竭提示 ADAS。[7]

伴弥漫性平滑肌瘤病 Alport 综合征 (ASDL)

  • ASDL 女性患者常见生殖器平滑肌瘤。可能有白内障、吞咽困难、咳嗽或复发性支气管炎的童年期病史。但通常没有家族病史。

  • COL4A5 和 COL4A6基因的缺失由多重连接探针扩增技术 (MLPA) 和/或荧光原位杂交技术 (FISH) （如果大片段缺失）检测。

伴智力低下Alport 综合征

  • 这被归类为存在智力低下的肾病。通常没有家族病史，但可见面中部发育不全的面部外观特征[8]以及血膜椭圆形红细胞增多症。

  • FISH 检测整个 COL4A5 基因的微缺失。

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