BMJ Best Practice

病因学

MEN1 和 MEN2 是因可遗传或偶发的常染色体显性突变所致。

80%~90% 的 MEN1 病例是因 MEN1 基因突变所致，[21][22][23][24]但基因型与表型的相关性较差。[25][26]

几乎所有 MEN2 病例都是由 RET 原癌基因突变引发，[27]且通过这些突变可预测 3 个主要变体（MEN2A、MEN2B 和家族性甲状腺髓样癌）的表型。[28][29]不同的突变可导致不同的甲状腺髓样癌侵袭性和嗜铬细胞瘤外显率风险。例如，密码子 806、883 和 918 的突变可导致 MEN2B 存在较高的早期侵袭性甲状腺髓样癌风险，密码子 634 的突变与早期嗜铬细胞瘤相关。[15]密码子 630、768、791 和 891 与嗜铬细胞瘤没有任何相关性。[30]

病理生理学

激素分泌过多（取决于肿瘤类型）导致特异性 MEN 症状。

  • 甲状旁腺素分泌过多（多腺性甲状旁腺增生所致）可导致肠钙吸收和骨钙运用增加，进而导致骨质疏松症和肾结石的风险增加。甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤（和肾上腺功能不全）也会导致高钙血症。

  • 催乳素分泌过多（催乳素瘤垂体腺瘤所致）可引发月经和生育力问题，因为催乳素升高对促性腺激素释放激素有抑制作用。

  • 生长激素分泌过多（生长激素分泌性垂体腺瘤所致）可引发胰岛素样生长因子-1 产生过多并导致肢端肥大症。

  • 非功能性垂体腺瘤对垂体腺的压力可破坏正常激素生成，导致因垂体柄效应造成的催乳素分泌过多以及其他垂体前叶激素分泌不足。

  • 促肾上腺皮质激素分泌过多（促肾上腺皮质激素分泌性垂体腺瘤和晚期甲状腺髓样癌所致）可导致肾上腺刺激和皮质类固醇水平升高，进而导致库欣综合征。

  • 促甲状腺激素分泌过多（促甲状腺激素分泌性垂体腺瘤所致）可导致 L-甲状腺素 (T4) 和三碘甲状腺原氨酸 (T3) 分泌过多，进而导致甲状腺毒症，甲状腺毒症的临床症状通常为轻度或不明显。

  • 胃泌素分泌过多（胃泌素瘤所致）可造成胃部盐酸分泌性细胞刺激过度，进而导致 Zollinger-Ellison 综合征。MEN1 胃泌素瘤几乎全部发病于十二指肠，一般为多中心，并可能由多个原发病灶发展而来。[5]

  • 肠神经内分泌和胰腺肿瘤产生的肽类激素分泌过多会引发特定于受累激素的各种综合征/疾病。

  • 儿茶酚胺分泌过多（嗜铬细胞瘤所致）可以是慢性或偶发性，引发的症状包括出汗、头痛、心悸和严重高血压。在有些患者中，儿茶酚胺会转化成肿瘤内的非活性代谢物，使部分嗜铬细胞瘤不出现症状。

  • 甲状腺髓样癌可导致降钙素分泌过多。

MEN1 基因生成被称为 Menin 的核蛋白。

  • Menin 形成复合物并调节序列特异性 DNA 结合因子（转录因子）的活性。[31][32] MEN1 肿瘤由体细胞突变所致，这会破坏易感细胞中的正常 MEN1 等位基因。

  • 所有 MEN1 肿瘤都表现出伴种系突变的正常 MEN1 等位基因缺失，这表明 Menin 有肿瘤抑制作用。[33]

  • 突变部位与家族特异性肿瘤组合模式之间没有已证明的联系，但证据表明突变类型（错义或无义）可能与表型有关。[26]例如，当 MEN1 突变导致检验点激酶 1 (CHEK1) 相互作用消失时，其患者面临较高的恶性胰腺神经内分泌肿瘤风险，伴侵袭性病程和疾病相关性死亡。[34]

RET 原癌基因编码多个发育组织（包括源于神经嵴的发育组织）中转导生长和分化信号的大跨膜蛋白。

  • 这些蛋白含有胞外区（伴有配体结合域、钙粘素样结构域和靠近细胞膜的富含半胱氨酸结构域）。

  • 此外，它们还有单个跨膜结构域以及含 2 个酪氨酸激酶子域的胞内区。在正常功能中，激酶活性由配体诱导的二聚作用激活。

  • 在 MEN2A 中，胞外域突变会导致不依赖于配体的二聚作用和活化作用。[35]

  • 催化域突变导致产生固有性激酶活性和更具侵袭性的 MEN2B 肿瘤。[36]

分类

多发性内分泌腺瘤综合征

按肿瘤特征对 MEN 综合征进行分类。存在 MEN1（1 型 MEN）和 MEN2（2 型 MEN）分类。与 MEN1 和 MEN2 不同，Carney 复合征是一种罕见的多发性内分泌腺瘤病。

MEN1

肿瘤通常由肿瘤抑制基因 MEN1（即 Menin 蛋白编码基因）突变所致。[1]根据患者有 2 个或以上的下列 MEN1 相关性肿瘤，或者有 1 个相关性肿瘤和一级亲属患该病，或者仅根据已确诊的 MEN1 致病突变遗传学进行诊断。[1]

内分泌

  • 甲状旁腺腺瘤

  • 垂体腺瘤

  • 胃泌素瘤和其他肠胰肿瘤

  • 支气管/胃/胸腺源性神经内分泌/类癌肿瘤

  • 肾上腺皮质肿瘤

  • CNS 肿瘤，包括脑膜瘤[1]

  • 甲状腺肿瘤（虽然其在背景人群中的发病率可能相似）。[1]

非内分泌

  • 皮肤肿瘤

  • 脂肪瘤

  • 面部血管纤维瘤。[2][3]

原发性甲状旁腺功能亢进通常与 MEN1 相关。至少 90% 的患者在 50 岁以前会患上原发性甲状旁腺功能亢进。[4][5]

MEN2

肿瘤通常由 RET 原癌基因突变所致，引发甲状腺髓样癌和/或嗜铬细胞瘤。MEN2 亚组包括 MEN2A、MEN2B 和家族性甲状腺髓样癌。

MEN2A（也称为西普勒综合征）患者可能患有：

  • 甲状腺髓样癌

  • 嗜铬细胞瘤

  • 伴甲状旁腺功能亢进的多腺性甲状旁腺腺瘤

  • 作为相关性特征的先天性巨结肠症

  • 作为相关性特征的皮肤苔藓样淀粉样变性。[2][6][7]

MEN2B 患者可能患有：

  • 甲状腺髓样癌

  • 嗜铬细胞瘤

  • 马方综合征样体型

  • 肠黏膜神经节瘤病。[2][8]

家族性甲状腺髓样癌的患者可能患有：

  • 家庭型孤立性甲状腺髓样癌

  • 多名 50 岁以上携带者的系谱

  • 无其他 MEN2 临床表现。[2]

使用此内容应接受我们的免责声明。