BMJ Best Practice

治疗步骤

治疗因 MEN1（例如甲状旁腺功能亢进、胃泌素瘤、胰腺病变、垂体腺瘤）或 MEN2（例如甲状旁腺功能亢进、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤）的具体临床表现而异。

对所有肿瘤进行手术评估。然而，通常无法通过手术治愈，部分原因是可能存在多个原发性肿瘤，另外还因为在原发性症状变得明显前，可能已发生转移。[61]当认为不适合进行肿瘤手术时，使用药物疗法控制激素分泌过多，从而降低发病率和缓解症状。

对于有 1 种以上 MEN1 或 MEN2 临床表现的患者，应根据病例具体情况制定治疗方案。

MEN1

甲状旁腺功能亢进

  • 可以使用双膦酸盐、钙模拟物和袢利尿剂对无症状患者施行药物治疗。一线治疗是充分补液（每天至少 3 L 液体）。应确保维生素 D 充足以最大程度减少维生素 D 缺乏与甲状旁腺功能亢进对骨骼的双重影响。手术决定应基于症状和终末器官损伤证据，例如骨质疏松症、肾钙质沉着。对于无症状患者是否应接受手术，或者是否应将手术推迟至腺体增大到足以轻松确认时，目前尚有争议。

  • 甲状旁腺手术是有症状患者的一线疗法。手术期间，确认和探查所有甲状旁腺，需要考虑至少 5% 的 MEN1 患者有 5 个甲状旁腺。建议进行甲状旁腺次全切除术（至少 3.5 个腺）或甲状旁腺全切除术。[1]可将小甲状旁腺残余部留在原处（用夹具标记）或者将其自体移植至前臂（以免进展成永久性甲状旁腺功能减退）。回顾性研究和近期的一项前瞻性研究在比较 MEN1 患者的甲状旁腺次全切除术与甲状旁腺全切除术和自体移植时显示疗效无差别。[62]手术时还建议进行胸腺次全切除术。[1][2]

  • 对于无法进行手术的甲状旁腺功能亢进患者，可通过控制钙水平降低发病率。高钙血症通常采用一种多层面疗法，包括开放性输液以便于补液。可按需补充其他药物，包括在充分补液后间歇性静脉输注双膦酸盐。拟钙剂西那卡塞特已被用于减少甲状旁腺素分泌，[63][64]并且已证明在一小部分 MEN1 患者中有效。[65]袢利尿剂可以增加尿钙排泄量，但应谨慎使用，因为血管内容量不足和高钙尿会加剧肾脏受损病情，并增加肾结石风险。

胃泌素瘤/Zollinger-Ellison 综合征

  • 一线治疗选择是药物治疗，旨在通过使用奥美拉唑等高剂量质子泵抑制剂控制胃酸分泌。逾 50% 患者通过该疗法可获得十五年生存期。[66]钙会增加胃泌素的分泌，使得在胃泌素瘤治疗中，甲状旁腺功能亢进的药物控制（不论是否结合手术）很重要。[67]

  • 长期以来，一直采用胰十二指肠切除术（惠普尔手术）和胰腺保留手术治疗胃泌素瘤，但在手术方法上尚有争议，因为罕有治愈且很难评估手术影响。部分原因是质子泵抑制剂治疗如此有效。[9]

  • 一项长期队列研究发现，即使在胃泌素瘤手术后不久，也只有不到 20% 的 MEN1 患者无此疾病，5 年后只有约 6% 的患者未患此病，10 年后所有患者均会复发该病。[68]证据 B

  • 考虑胃泌素瘤手术时需征求手术意见。

垂体腺瘤

  • 在非功能性肿瘤因其占位效应而对其他结构（例如视交叉）造成威胁前，通常仅对其进行观察，且催乳素瘤一般采用多巴胺受体激动剂进行药物治疗。

  • 经蝶窦手术是促肾上腺皮质或生长激素分泌性肿瘤患者的首选初始疗法。但是，有时因肿瘤位置或肿瘤大小会需要经颅方法。为使患者适合接受手术，可使用美替拉酮和/或酮康唑对肾上腺皮质醇增多症进行药物控制。术前，应考虑用生长抑素类似物对肢端肥大症患者进行治疗，用类固醇生成抑制剂对库欣疾病患者进行治疗，以控制该疾病。

其他神经内分泌肿瘤

  • 目前尚无胰腺病变手术的明确标准。[1][69]可对胰尾病变进行胰腺末梢切除术，对头颈病变进行胰十二指肠切除术（惠普尔手术）。两种手术都可辅以术中超声和手触，以定位可以随后通过摘除术进行单独切除的其他病变。

  • 在患有表达生长抑素受体的胰腺神经内分泌肿瘤的患者中，注射奥曲肽有助于治疗激素分泌过多。实验室证据表明该激素拮抗剂的效价可能部分归因于细胞生长抑制，为未来药物开发提出了新靶点。[70][71]

MEN2

甲状旁腺功能亢进

  • 无症状患者可以用双膦酸盐和钙模拟物进行药物治疗。对于无症状患者是否应接受手术，或者是否应将手术推迟至腺体增大到足以轻松确认时，目前尚有争议。

  • 甲状旁腺手术是有症状患者的一线疗法，其手术方法与 MEN1 手术中使用的方法相似。通常还进行胸腺次全切除术。[2]有些医疗中心的手术方法已随时间推移而演进，包含了微创集中方法，以替代 4-腺探查法。[72]

  • 对于无法进行手术的甲状旁腺功能亢进患者，可通过控制钙水平降低发病率。高钙血症通常采用一种多层面疗法，包括开放性输液以便于补液。可按需补充其他药物，包括在充分补液后间歇性静脉输注双膦酸盐。拟钙剂西那卡塞特已被用于减少甲状旁腺素分泌，[63]袢利尿剂可以增加尿钙排泄量，但应谨慎使用，因为血管内容量不足和高钙尿会加剧肾脏损害，并增加肾结石风险。

MEN2 家族史

  • 肿瘤通常在年轻时发展，当发展至临床上明显时，可能已成为转移性肿瘤。在确认儿童携带者身份后，建议对其进行预防性甲状腺切除术。[2][15][73]

  • 密码子 883、918 或 922 突变的 MEN2B 患者患极早期发生转移性疾病的风险最高。其中大多数患者需要在婴儿期即接受甲状腺切除术和中心颈淋巴结清除术。如患儿的突变诱发侵袭性疾病的风险稍低，则需要在 5 岁前接受手术。但是，有关是否需接受中心颈淋巴结清除术更具争议，因为手术并发症（例如甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤）的风险可能超过发作瘤转移性疾病的可能性。[74]即使患儿存在较低侵袭性疾病风险的突变，也需在童年接受预防性甲状腺切除术，不过在手术时间上仍缺少共识。

  • 甲状腺切除术后，需长期接受甲状腺激素替代治疗。

甲状腺髓样癌

  • 理想情况下，在病状发展前，根据基因和家族筛查情况诊断患者，这样才有可能及早施行预防性甲状腺切除术。施行该手术的建议年龄取决于患者携带的 RET 突变的致病性。[15]

  • 患部位于颈部的患者需接受手术。除非有证据表明疾病位于颈侧部，否则应施行甲状腺全切术和中心颈淋巴结清除术。同侧和/或对侧颈部的淋巴结清除术结合或不结合纵膈探查可以同时进行，这取决于疾病范围。目前对无明显淋巴结疾病的颈侧淋巴结清除术存在争议。[75]

  • 当手术治疗不可行（疾病为局部侵入性时，即使没有出现远处转移，也仅可能减积，而不可能治愈）时，使用药物疗法。可使用药物治疗慢性腹泻症状。

转移性甲状腺髓样癌

  • 放疗和化疗等标准全身性治疗都不是有效的治愈手段。通常手术仅适用于控制气管受压等局部影响，但肿瘤减积手术有可能降低症状性降钙素水平（无抗降钙素药物疗法）。

  • 可使用药物治疗慢性腹泻症状。

嗜铬细胞瘤

  • 肾上腺切除术用于治疗嗜铬细胞瘤。对于双侧患病或携带高风险突变的患者，考虑施行双侧肾上腺切除术。术前肾上腺素能阻滞可降低手术期间高血压危象的风险。患者术前应接受完全 α 受体阻滞，如脉搏和血压指示相应状况，则添加 β 受体阻滞。肾上腺皮质保留手术是一种成功的治疗选择，可降低肾上腺功能不全风险。[76]

  • 无法进行手术治疗时，应长期使用 α 受体阻滞剂。在 α 受体阻滞效力发挥到最大程度后，添加 β 受体阻滞剂。使用普萘洛尔等短效药滴定剂量，以获得介于 60~80 bpm 之间的目标心率。一旦获得该目标心率，则开始使用长效药，并停止使用短效药。患者通常具有直立性低血压所致症状。在这些病例中，如果心脏功能正常，可使用每天最高数克的盐负荷，以缓解症状。

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