BMJ Best Practice

诊断步骤

诊断 MEN 综合征需要认真筛查内分泌肿瘤患者。如有很多症状，则会加深诊断怀疑。根据患者有 2 个或以上的下列 MEN1 相关性肿瘤，或者有 1 个相关性肿瘤和一级亲属患该病，或者仅根据已确诊的 MEN1 致病突变遗传学进行 MEN1 诊断。[1]

病史因素

  • 至少 90% 的 MEN1 患者在 50 岁以前会出现甲状旁腺功能亢进症状，包括骨折（骨质疏松症所致）、肾结石（肾石病所致）、腹痛、便秘，严重情况下，还会出现意识错乱和脱水。[5]

  • 垂体腺瘤激素分泌过多的症状包括闭经、勃起功能障碍和不育（高催乳素血症所致）；手、脚和面部进行性肿大（肢端肥大症所致）；满月脸、体重增加、容易青肿以及伤口愈合缓慢（皮质醇增多症所致）；和/或焦虑、畏热、震颤及体重减轻（甲状腺毒症所致）。

  • 肾上腺病变通常为双侧、非功能性且进展慢。然而，可能会出现肾上腺皮质癌（伴有高血压、月经改变、体重增加和/或阳痿症状）。[37]如果儿茶酚胺被转化成肿瘤内的非活性代谢物，嗜铬细胞瘤可能没有症状。但是，如果儿茶酚胺分泌过多为偶发性，则症状通常包括典型三联征，即出汗、心悸和头痛。儿茶酚胺分泌也可能为慢性。

  • 甲状腺髓样癌的症状包括潮红和腹泻，不过患者通常相对无症状。晚期可能会出现库欣综合征的症状，包括体重增加、容易青肿、伤口愈合缓慢和低创伤性骨折。

  • 胰腺病变（见于 30%~75% 的患者）范围从无症状性微腺瘤到浸润性癌。胰腺和肠道神经内分泌肿瘤症状可能包括 Zollinger-Ellison 综合征的症状，例如上腹疼痛、呕吐、腹泻、呕血和黑粪症。多达 50% 的胃泌素瘤在就诊时为转移性肿瘤。[5]

  • MEN2A 患者可能表现为先天性巨结肠病症状（腹部疼痛和/或排便习惯改变）或皮肤苔藓样淀粉样变性（发痒或不发痒皮疹）。[6][7]

  • MEN2B 患者可能表现为马方综合征样体型（高瘦、手指长且腭穹高），唇、舌和眼睑上有黏膜神经瘤。MEN2B 甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤的患者具有较高的早期转移风险，提取病历时应评估该状况。[38][39]

家族史

有家族性病例的患者被分类为至少有 1 个一级亲属存在症状的患者。[2]具有相关内分泌肿瘤、分泌过多相关综合征或突然死亡（可能伴发嗜铬细胞瘤）家族史的患者需要接受进一步筛查。

查体

  • MEN1 患者可能会出现纤维状、红斑样面部丘疹（提示面部血管纤维瘤或胶原瘤）。文献报告称，40%~80% 的 MEN1 患者有多个 (＞ 5) 面部病变；[40]然而，这在临床实践中不常见。

  • 高血压可能是甲状旁腺功能亢进和/或嗜铬细胞瘤（伴慢性儿茶酚胺分泌过多）患者的症状。其他嗜铬细胞瘤临床发现包括苍白、心动过速、震颤、体位性血压下降。其他甲状旁腺功能亢进临床发现包括骨质疏松症导致的既往骨折证据、肾结石导致的血尿、角膜钙化以及在严重情况下的意识错乱和脱水。

  • 满月脸、肥胖症及骨质疏松症（库欣综合征所致）；手、脚和面部过大（肢端肥大症所致）；心动过速、睑迟滞、震颤和皮肤温热（甲状腺毒症所致）；以及垂体腺瘤激素分泌过多患者可能会出现不育。

  • 可触及甲状腺结节、潮红和晚期库欣综合征体征可能指示甲状腺髓样癌。

  • 在 Zollinger-Ellison 综合征患者中，可能会检测出胃肠道出血（胃泌素水平升高所致）。

  • 马方综合征样体型（高、瘦、细长指、蜘蛛样指）和黏膜神经瘤可导致 MEN2B 患者极为独特的表型。

  • 如果出现转移性疾病，则可能有明显肝肿大和/或局部淋巴结病。

基因检测

患病家庭需要进行有关亲属和后代筛查方面的遗传咨询。如果已知有家族性突变，则应直接对家属进行检查；未确认任何突变时，可使用单倍型分析确认患病个人。当患者有 2 个或以上特征性肿瘤或发病年龄较小时，建议进行筛查。

MEN1 在显然为偶发性肿瘤（不包括胃泌素瘤）中的发病率较低，表明基因检测的适应症较模糊。[2]阴性检查结果不能排除符合适当临床标准的患者患 MEN1 的可能性，因为 MEN1 基因突变检测的假阴性率高达 20%，[2]不过该比率是会随着基因分析复杂程度的增加而升高的。由于尚有部分 MEN1 基因突变尚不清楚（由在研究环境中确认到新突变的频率可见），因此结果呈假阴性的频率可能较高。[2][12][41][42]还可能存在其他遗传缺陷（尚未确认）导致的综合征变体。

有阳性 MEN2 家族史且未意识到其携带者状态的患者需要进行 RET 原癌基因突变的基因检测。散发性甲状腺髓样癌患者也需要进行 RET 原癌基因突变筛查。这些患者中有多达 20% 的患者的筛查结果呈阳性。大多数 RET 原癌基因突变是已知的，表明 RET 原癌基因突变筛查的假阴性率相对较低 (2%~5%)。[2]研究发现 24% 的明显偶发性嗜铬细胞瘤患者在丁二酰脱氢酶 B、C 或 D 或导致其他家族性综合征包括 MEN2（RET 原癌基因）、脑视网膜血管瘤病（VHL 基因，第 3 号染色体）、神经纤维瘤病 1 型（NF1 基因，第 17 号染色体）以及结节性硬化症（TSC1 基因，第 9 号染色体；TSC2 基因，第 16 号染色体）的基因中存在种系突变。[43]这些突变通常与低龄化、多灶性肿瘤及肾上腺外肿瘤相关。丁二酰脱氢酶 D 突变的发生率为 2%~11%，据报道，在筛查明显偶发性嗜铬细胞瘤大组时，丁二酰脱氢酶 B 突变的发生率高达 9.5%。[16]

生化筛查

所有遗传基因携带者以及基因检测结果呈阴性但临床怀疑度较高的患者需要进行与其综合征相关的生化筛查（通常每年一次）。有提示特定激素过多症状的患者还需接受其他检查。

  • MEN1 和 MEN2A 患者需要监测钙水平以评估原发性甲状旁腺功能亢进。

  • 垂体腺瘤患者需要监测血清催乳素、胰岛素样生长因子-1 的水平以及其他垂体前叶激素。催乳素瘤、非功能性垂体大腺瘤导致的垂体柄效应以及 15%~20% 的生长激素分泌性腺瘤会导致血清催乳素水平升高。这些患者可能患有库欣综合征，临床上应注意筛查。

  • 每年测量血清嗜铬粒蛋白 A、胰岛素原、胰多肽、血管活性肠肽、胃泌素和胰高血糖素（空腹肠肽）将有益于 MEN1 患者。这些激素水平的升高可能提示存在神经内分泌肿瘤，且年度筛查有助于早期检测，不过阳性结果需要通过其他检查来确认。

  • 具有神经低糖症状的 MEN1 患者需要测量空腹血糖/胰岛素水平。如果出现症状性低血糖时胰岛素水平没有受到抑制，则怀疑为胰岛瘤。还需要对外源性胰岛素（通过 C-肽水平升高排除）和磺脲摄入（尿液检查）进行筛查，外源性胰岛素和磺脲摄入都可能引发人为低血糖。

  • 胃泌素瘤患者的空腹胃泌素水平会升高。但是，幽门螺杆菌感染和质子泵抑制剂的长期使用也会导致其升高。

  • 甲状腺髓样癌患者需要测量降钙素水平以监测疾病负荷。在过去，还会测量降钙素水平以诊断 MEN2 携带者的状态，但基因检测更敏感且特异性更高，因此不再建议将降钙素水平测量用作诊断工具。

  • 通过测量 24 小时收集尿液中的总甲氧基肾上腺素、分馏甲氧基肾上腺素以及总儿茶酚胺，或者测量血浆游离型肾上腺素，可对 MEN2 患者进行嗜铬细胞瘤筛查。血浆甲氧基肾上腺素在诊断嗜铬细胞瘤时更为敏感，但特异性较低。

活组织检查

建议将细针抽吸 (FNA) 式甲状腺活组织检查用于在超声检查中发现可疑特征（包括钙化、边界不明确或血管形成增加）的甲状腺结节。应对 FNA 样本进行染色以检查降钙素。

激发试验

激素刺激或抑制（使用不同的输注或药物）的异常反应可用于预测是否存在肿瘤。随着基因检测和敏感性基础水平生化检测的发展，这种激发试验已不太常见。例如，现在只在极少情况下使用胃泌素对标准餐的反应以及降钙素对钙的反应。但是，72 小时禁食后的胰岛素分泌仍然是胰岛瘤的常用激发试验。

放射影像学检查

  • MEN1 基因突变携带者需每 3 年用垂体 MRI 筛查一次腺瘤，每年用腹部 CT 或 MRI 筛查一次胰腺肿块，每 3 年用腹部 CT 或 MRI 筛查一次肾上腺肿块，每 1~2 年用胸部 CT 或 MRI 筛查一次胸腺或支气管肺肿块。[1]

  • 奥曲肽扫描可能有助于对前肠和胰腺中的神经内分泌肿瘤进行定位。[44]

  • 在一项小型研究中，18F-氟二羟基苯丙氨酸正电子发射断层成像 (18F-DOPA PET)/CT 在诊断和定位嗜铬细胞瘤时似乎优于单独使用 PET 或 CT。[45]18F-DOPA PET 在检测肾上腺外和遗传性疾病中的嗜铬细胞瘤时比间碘苄胍 (MIBG) 扫描更敏感且特异性更高。[46]

  • 患有原发性甲状旁腺功能亢进的患者可以进行提示多发性内分泌腺病的锝 99 甲氧基异丁基异腈扫描，提醒临床医生出现 MEN 的可能性。

  • 如患者采用生化标志物诊断嗜铬细胞瘤，则还需采用 MIBG 闪烁扫描进行肾上腺髓质影像学检查。MIBG 扫描会确认诊断并定位肿瘤形成。但是，MIGB 扫描可用于在手术之前为某些嗜铬细胞瘤患者定位多发性病灶。

内镜检查

Zollinger-Ellison 综合征患者的内镜检查有助于检测是否存在胃泌素瘤。

内窥镜超声检查是定位胰腺病变和某些十二指肠病变的敏感工具。[47]在存在神经内分泌激素过多（例如胃泌素、胰岛素）证据的患者中，内窥镜评价在检测肿瘤方面比 X 光片更敏感。

幽门螺杆菌检测

幽门螺杆菌感染比胃泌素瘤更常见（除非已知患者患有 MEN1），应在确诊前予以排除。

对于溃疡和顽固性胃食管反流患者，其初始评估一般应包括尿素呼气试验、活组织检查或粪便抗原试验以检测幽门螺杆菌。

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